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Title: Cálculos de energía libre de unión de sistemas anfitrión huésped y proteína ligando utilizando cargas atómicas derivadas de la densidad electrónica.
Authors: Vöhringer Martinez, Esteban, supervisor de grado
Duván Esteban, González Gómez
Keywords: Simulación por Computadores;Dinámica Molecular -- Métodos de Simulación;Ligandos -- Métodos de Simulación;Método de Monte Carlo
Issue Date: 2022
Publisher: Universidad de Concepción, Facultad de Ciencias Químicas.
Abstract: La predicción de la afinidad de unión por medio de simulaciones computacionales se ha incorporado cada vez más en los proyectos de descubrimiento de fármacos debido a que reducen el número de compuestos que deben ser sintetizados para obtener la potencia y selectividad deseada. Sin embargo, su amplia aplicación está limitada a la precisión de las predicciones en cálculos de energía libre de unión. Las principales fuentes de error se atribuyen a los campos de fuerza utilizados para describir las interacciones moleculares, el muestreo incompleto del espacio configuracional y la descripción correcta del sistema molecular (p. ej., protonación del ligando, estado tautomérico y tratamiento de las condiciones experimentales). Los sistemas anfitrión-huésped se han utilizado como modelo para mejorar y evaluar la calidad de los campos de fuerza junto a la estrategia para la obtención de afinidades de unión mediante métodos computacionales, porque comparten interacciones similares a las encontradas en los sistemas proteína ligando. Los anfitriones suelen tener estados de protonación definidos, están conformados por menos de 100 átomos sin considerar los átomos de hidrógeno, poseen una cavidad o hendidura que les permite unirse a otros compuestos de menor tamaño denominados huéspedes y exhiben rigidez estructural que facilita el muestreo configuracional. El muestreo configuracional es realizado con campos de fuerza clásicos cuyos parámetros de las interacciones intermoleculares fueron evaluados en vacío sin considerar el entorno molecular del anfitrión o el huésped. En esta investigación, se propone un nuevo protocolo que combina cálculos QM/MM y simulaciones de dinámica molecular para derivar los parámetros no enlazantes como las cargas atómicas en sistemas modelo anfitrión-huésped a partir de la partición de la densidad electrónica molecular utilizando el método MBIS (Minimal Basis Iterative Stockholder). Además, el protocolo calcula la energía promedio requerida para polarizar la densidad electrónica del huésped en el ambiente de unión y no unión. Este término suele ignorarse en los campos de fuerza clásicos y es relevante en huéspedes con mayor polarizabilidad. El protocolo se validó calculando las energías libres de unión en los sistemas acuosos: (i) octa ácido (OA) y tetra-endometil octa ácido (TEMOA) unidos a huéspedes que presentan diferentes grupos funcionales, tales como ión carboxilato, halogenuro, alquino, ciano, amonio cuaternario o nitro con núcleo de adamantano, aromático o cadena alquílica. (ii) Cuburbit[7]urilo (CB7) unidos a huéspedes con núcleo aromático o de adamantano. En los sistemas OA/TEMOA el cálculo de la energía libre de unión empleando car gas atómicas D-MBIS y su posterior corrección por polarización mejoran el rendimiento predictivo en comparación con las cargas atómicas de referencia AM1-BCC. Además, se hace evidente que la energía libre de unión depende de las cargas atómicas específicas del entorno y la corrección por la energía promedio de polarización, específicamente en sistemas con grupos funcionales polarizables. En los sistemas CB7 el cálculo de energía libre de unión empleando cargas atómicas D-MBIS y su posterior corrección por polarización arrojan mejoras en el rendimiento predictivo para los huéspedes con núcleos aromáticos. El estudio de las interacciones mediante la metodología SAPT para los huéspedes con núcleo de adamantano demostró que en estos huéspedes predominan las interacciones de intercambio y dispersión. Este tipo de interacciones están descritas en los campos de fuerza clásicos por el potencial de Lennard Jones que contiene como parámetros los coeficientes de dispersión C6 y los radios de van-der-Waals para cada átomo. Al derivar estos parámetros con el método MBIS junto a las cargas D-MBIS para los huéspedes con núcleo de adamando unidos al CB7 se observó una disminución en el error cuadrático medio (RSME) de ≃ 2 kcal/mol en las energías libres de unión. Finalmente se aplicó el protocolo validado en los sistemas modelo al sistema proteico lisozima T4 L99A/M102Q unido a huéspedes con núcleo aromático. En este caso en particular se ocuparon los parámetros no covalentes derivados en solvente para la fase de unión y no unión. Los resultados empleando el nuevo conjunto de parámetros, no evidencian mejoras en el poder predictivo, respecto a los descriptores estadísticos obtenidos con las cargas AM1-BCC. Sin embargo, para concluir al respecto del rendimiento en la predicción de energías de afinidad en sistemas proteína-ligando emplean do el nuevo protocolo, se requieren estudios adicionales que involucren la derivación de los parámetros de no enlace en ambos ambientes moleculares y consideren otros sistemas proteína-ligando con rangos más amplios en la energía libre de unión. El ligando acetato de bencilo (L6), presentó la mayor desviación de la energía libre de unión, se pudo establecer que el uso de la estructura cristalina HOLO en vez de la APO en las simulaciones mejora la predicción de su afinidad con las cargas atómicas D-MBIS. En futuras investigaciones se propone estudiar el efecto de la estructura inicial de la proteína en la predicción de la energía libre de unión.
Description: Tesis para optar al grado de Doctor en Ciencias con mención en Química.
URI: http://repositorio.udec.cl/jspui/handle/11594/10038
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