Reconocimiento de inhibidores del CO-transportador sodio: glucosa 2 humano mediante métodos de docking molecular y análisis estadístico.

Abstract

El desarrollo de fármacos para el tratamiento de la Diabetes Mellitus (DM) se ha visto históricamente dificultado por la laboriosa tarea de encontrar y validar moléculas in vitro o in vivo, con procedimientos costosos en tiempo y dinero. Existe una constante demanda de nuevos fármacos para el tratamiento de la DM, debida a la progresiva pérdida de efectividad de las monoterapias y a las nuevas regulaciones respecto a efectos sobre la calidad cardiovascular. En particular, los inhibidores de los cotransportadores de sodio y glucosa (SGLTs), proteínas que acoplan el transporte azúcares al gradiente electroquímico del sodio, son considerados un novedoso blanco terapéutico para múltiples patologías, y poseen una larga historia de desarrollo, ensayo y comercialización, en especial durante la última década. Se predice que las proteínas miembros de la familia de simportadores de sodio (SSF), a los que pertenecen los SGLTs, comparten un tipo de plegamiento estructural conocido como plegamiento LeuT y el mecanismo de acceso alternante rocking bundle, lo que abre la posibilidad de un modelado estructural comparativo. Esta aproximación es de interés por la dificultad que presentan las proteínas de membrana para su determinación estructural. En esta tesis se plantea reconocer la capacidad de los métodos de biología computacional para identificar inhibidores de SGLTs, demostrando sus ventajas para acortar los costes de tiempo y dinero asociados al desarrollo de nuevos fármacos. Mediante la aplicación extensiva de métodos de screening virtual a partir de modelado comparativo de proteínas, dinámica molecular y docking molecular, se plantea generar una metodología universal, replicable y robusta para la exploración económica y rápida del espacio químico en búsqueda de moléculas que interaccionen con éstas y otras proteínas transportadoras transmembrana.