Generación de un modelo clinico-genético durante el embarazo para la predicción temprana de glicemia alterada.

Abstract

Durante el embarazo, la alteración de la glicemia provoca una desregulación de la unidad fetoplacentaria, aumentando el riesgo de que tanto la madre como su hijo sufran complicaciones a corto y largo plazo debido a esta condición. Los criterios diagnósticos utilizados actualmente son tardíos, no existe consenso universal ni tampoco métodos predictivos que puedan pesquisar tempranamente la glicemia alterada (GA) en este periodo. Diversos estudios han demostrado que existen marcadores genéticos y clínicos que podrían servir como predictores de GA durante la gestación. Dentro de los genéticos, se han encontrado variantes en los genes TCF7L2, FTO y DIO2, los cuales están relacionados con un mayor riesgo a cursar con dicha condición. El objetivo del presente trabajo fue generar un modelo predictivo de GA en el segundo trimestre de embarazo, que incluyera las variantes genéticas mencionadas, sumado a datos clínicos y bioquímicos al inicio de la gestación. Para esto se recopiló información clínica y bioquímica de una muestra de pacientes embarazadas, quienes fueron clasificadas según sus niveles de glicemia (GA y glicemia normal (GN)), comparando ambos grupos. Estas pacientes fueron genotipificadas según los polimorfismos mencionados, para luego establecer las asociaciones individuales de cada genotipo con los parámetros clínicos y bioquímicos de las gestantes. Con esta información y utilizando el método multivariado Soft independent modelling of class analogies (SIMCA), se generó un modelo predictivo de GA en el segundo trimestre de embarazo, en base a los parámetros clínicos, bioquímicos y genéticos de relevancia del primer trimestre. Además, mediante un análisis de regresión por Partial least squares (PLS), se generó un modelo predictivo de glicemia a las 2 horas postcarga en el embarazo, utilizando variables de primer trimestre. Del total de pacientes embarazadas (68), un 35% (24) cursaron con GA durante la gestación, quienes se caracterizaron por ser de mayor edad y presentar mayores niveles de glicemia basal en el primer trimestre de embarazo. En el análisis genético no se encontraron asociaciones entre las variantes genéticas y la GA durante el embarazo. Sin embargo, para la variante rs7903146 (TCF7L2), el genotipo de riesgo “TT” se asoció con mayor peso e IMC en el primer trimestre y niveles elevados de glicemia basal en el segundo trimestre de embarazo, comparado con los otros genotipos. Además, los niveles de TSH fueron menores en las pacientes que presentaban el alelo de riesgo “T”. Para la variante rs225014 (DIO2), los niveles de glicemia basal del segundo trimestre fueron mayores en las portadoras del genotipo de riesgo “CC”, el cual también se asoció con niveles de triyodotironina total (T3T) disminuidos. También, se estableció una correlación positiva entre los niveles de glicemia a las 2 horas postcarga y el score genético, donde el mejor modelo (R: 0.35) consideró los genotipos rs12255372 (TCF7L2), rs9939609 (FTO) y rs225014 (DIO2). En el análisis multivariado, el modelo predictivo por SIMCA, para la clasificación de GA en embarazadas presentó un AUC (Area under curve) para la curva ROC (receiver operating characteristic) de 0.8734, junto con una sensibilidad y especificidad de 0.8182 y 0.9286 respectivamente, mientras que el modelo predictivo por PLS, para los valores de glicemia a las 2 horas postcarga en el embarazo, presentó un AUC de 0.7890 con la mayor sensibilidad y especificidad (0.7727 y 0.8333, respectivamente) en un corte de glicemia de 115 mg/dL. En base a los resultados expuestos, se puede evidenciar que los factores genéticos en conjunto con las variables clínicas y bioquímicas evaluadas son de gran relevancia para el desarrollo de GA durante el embarazo, y el modelo predictivo permitiría pesquisar tempranamente dicha condición.

During pregnancy, blood glucose alteration causes a fetoplacental deregulation, increasing risk that both (the mother and her offspring) to suffer short- and long-term complications due to this condition. The diagnostic criteria currently used are late, there is not universal consensus or predictive methods that can early detect Altered Glycemia (AG) in this period. Several studies have shown that there are genetic and clinical factors that could be useful as predictors of AG during pregnancy. Within the genetics, variants have been found in the TCF7L2, FTO and DIO2 genes, which are related to an increased risk of developing this condition. The aim of this study was to generate a predictive model of AG in the second trimester of pregnancy, which included the genetic variants, clinical and biochemical data at the beginning of pregnancy. For this, clinical and biochemical information was collected from a sample of pregnant patients, who were classified according to their blood glucose levels (AG and normal glycemia (NG)), comparing both groups. These patients were genotyped according to the polymorphisms, to then establish the individual associations of each genotype with clinical and biochemical parameters of pregnant women. With this information and using the Soft independent modeling of class analogies (SIMCA) multivariate method, a predictive model of AG in the second trimester of pregnancy was generated, based on relevant clinical, biochemical, and genetic parameters of first trimester. In addition, through a regression analysis using Partial Least Squares (PLS), a predictive model of 2- hours post-load blood glucose in pregnancy was generated, using first trimester variables. Of the total pregnant patients (68), 35% (24) had AG during pregnancy, who were characterized by being older and presenting higher basal blood glucose levels in the first trimester of pregnancy. In the genetic analysis, no associations were found between the genetic variants and AG during pregnancy. However, for rs7903146 (TCF7L2) variant, the “TT” risk genotype was associated with higher weight and BMI in first trimester and elevated basal blood glucose levels in the second trimester of pregnancy, compared to the other genotypes. In addition, TSH levels were lower in patients with the risk allele "T". For the rs225014 (DIO2) variant, second trimester basal blood glucose levels were higher in carriers of the “CC” risk genotype, which was also associated with decreased total triiodothyronine (TT3) levels. Also, a positive correlation was established between the 2-hours post-load blood glucose levels and the genetic score, where the best model (R: 0.35) considered the rs12255372 (TCF7L2), rs9939609 (FTO) and rs225014 (DIO2) genotypes. In the multivariate analysis, the SIMCA predictive model for the classification of GA in pregnant women presented an AUC (Area under curve) for the ROC (receiver operating characteristic) curve of 0.8734, together with a sensitivity and specificity of 0.8182 and 0.9286 respectively, while PLS predictive model, for 2-hours post-load blood glucose levels at pregnancy, presented an AUC of 0.7890 with the highest sensitivity and specificity (0.7727 and 0.8333, respectively) at a glycemia cutoff of 115 mg/dL. Based on the presented results, the genetic factors together with the clinical and biochemical variables evaluated are relevant for the development of AG during pregnancy, and the predictive model would allow early detection of this condition.