Función del receptor para la lipoproteína de baja densidad LOX-1 en la progresión tumoral del cáncer de próstata.

Abstract

La expresión y función del receptor para la lipoproteína de baja densidad oxidada LOX-1 se ha asociado a patologías como la disfunción endotelial, la aterosclerosis y la obesidad. En estas patologías la activación de LOX-1 por su ligando la oxLDL induce la activación de vías de señalización que promueven la proliferación, la angiogénesis, la migración e invasión celular; induciendo además, la expresión de moléculas pro-inflamatorias y la secreción de metaloproteinasas de matriz. Aspectos clínicos de la obesidad y la aterosclerosis como el aumento en las concentraciones de colesterol LDL y las formas oxidadas de estas lipoproteínas se han relacionado con la progresión tumoral y metástasis en cáncer de próstata. Sin embargo, no se han descrito los mecanismos por los cuales existe una potenciación de la progresión tumoral y la metástasis en pacientes obesos con altos niveles de oxLDL. Estudios recientes demostraron la expresión de LOX-1 en células de cáncer de próstata y en adenocarcinomas prostáticos humanos de estadios clínico patológicos caracterizados por la invasión local y la generación de metástasis. En base a los antecedentes descritos, proponemos que: “El receptor LOX-1 está sobreexpresado en células humanas de cáncer próstata y su activación por la oxLDL promueve la angiogénesis e invasión, dos procesos asociados a la progresión tumoral de este tipo de cáncer”. Para aceptar o refutar esta hipótesis planteamos como objetivo general determinar los niveles de expresión del receptor LOX-1 y su función en la angiogénesis e invasión celular, dos procesos asociados a la progresión tumoral del cáncer de próstata. Nuestros resultados utilizando bases de datos de microarrays públicas de cáncer próstata demostraron que, el mRNA de LOX-1 se encuentra sobreexpresado en carcinomas y metástasis de pacientes con cáncer de próstata en comparación con el tejido prostático normal. De igual manera, demostramos que el receptor LOX-1 se encuentra sobreexpresado en las líneas celulares de cáncer de próstata LNCaP, C4-2, C4-2B, PC3, DU-145 y RWPE-2, respecto a la línea celular derivada de epitelio prostático normal RWPE1. Demostramos también, que la activación de LOX-1 por oxLDL promueve un aumento en la angiogénesis tumoral in vitro e in vivo mediante la inducción de la expresión de proteínas pro-angiogénicas como VEGF, MMP-2 y MMP-9. La activación de LOX- 1 por oxLDL promueve además, una transición epitelio mesenquimal de células humanas de cáncer de próstata mediante la disminución de marcadores epiteliales (E-cadherina y plakoglobina), y un aumento en la expresión de marcadores mesenquimales (vimentina, N-cadherina, snail, slug, twist y zeb1). Además, determinamos que la activación de LOX-1 por oxLDL induce la invasión y migración de células de cáncer de próstata mediante inducción de la reestructuración del citoesqueleto de actina y la secreción y activación de las metaloproteinasas MMP-2 y MMP-9. Al mismo tiempo, la activación de LOX-1 promueve la proliferación y aumenta el potencial tumorigénico de células humanas de cáncer de próstata, siendo LOX-1 un componente relevante en el crecimiento tumoral de xenograft subcutáneos de células humanas de cáncer de próstata en ratones nude. En conclusión, nuestros resultados demuestran que el receptor LOX-1 está sobreexpresado en células humanas de cáncer de próstata, y su activación por la oxLDL induce procesos asociados a la progresión tumoral, como la angiogénesis, la invasión y el crecimiento tumoral. De esta manera, proponemos que la estimulación de la progresión tumoral mediada por LOX-1 y oxLDL podría justificar a nivel molecular los datos epidemiológicos que correlacionan aspectos clínicos de la obesidad y el cáncer de próstata, donde pacientes obesos presentan una progresión tumoral acelerada y una mayor probabilidad de desarrollo de metástasis en comparación con pacientes normopeso.