Estudio de la función del receptor de neurotrofinas P75 sobre la maduración de la unión neuromuscular adulta.

Abstract

La unión neuromuscular (UNM) es una sinapsis periférica colinérgica formada entre un axón motor, una fibra muscular esquelética y células de Schwann terminales. La maduración de la UNM comprende un refinamiento morfológico, estructural y funcional de esta sinapsis permitiendo la contracción muscular controlada. Sin embargo, los mecanismos que controlan la maduración de la UNM no han sido bien descritos. Una vía de señalización que controla la mantención y función de la sinapsis neuromuscular es la vía de las neurotrofinas, cuyo receptor p75 es expresado en los tres componentes de la UNM adulta. Aunque se ha descrito que el receptor p75 favorece la trasmisión sináptica, su posible función en la maduración de esta sinapsis es desconocida. Para determinar si el receptor de neurotrofinas p75 es requerido para la maduración de la UNM, hemos caracterizado propiedades neuromusculares, motoras y musculares del ratón p75 knockout (p75-/-). Los resultados obtenidos mediante análisis de microscopía confocal 3D y microscopía electrónica indican que la ausencia del receptor p75 produce un retraso en la maduración y menor complejidad ultraestructural del aparato postsináptico de la UNM. Análisis ultraestructurales del terminal axonal motor revelan una significativa reducción en el número de vesículas sinápticas en los mutantes, sugiriendo una menor disponibilidad del neurotransmisor. Dichos defectos estructurales encontrados en ratones p75-/- se correlacionan con alteraciones en el comportamiento motor, deficiencias en propiedades contráctiles musculares, fallas en la transmisión neuromuscular y debilidad muscular. Adicionalmente, los resultados sugieren que p75 expresado en el músculo no contribuye de manera directa a la agregación del AChR ni su morfología de los agregados, evaluado mediante cultivos primarios de células satélites musculares y análisis de agregación del AChR sobre los miotubos formados. Por lo tanto, los resultados sugieren que defectos presinápticos contribuyen directamente al fenotipo encontrado en los ratones p75 -/-. Concordantemente, el tratamiento farmacológico con un inhibidor de la acetilcolinesterasa, revierte la descoordinación motora y debilidad muscular en los ratones p75-/-, sugiriendo que la disminución de vesículas sinápticas contribuye a las alteraciones encontradas en estos ratones. Nuestros resultados sugieren que el receptor de neurotrofinas p75 es requerido para la maduración de la UNM, permitiendo la disponibilidad de vesículas sinápticas en el terminal axonal, regulando con ello la morfología y función de la conectividad neuromuscular.