Desarrollo de un método basado en aprendizaje automático para la predicción del cambio de afinidad por mutaciones puntuales en complejos antígeno-anticuerpo.

Abstract

Los anticuerpos son una de las moléculas más importantes en la investigación de biofármacos. Esto ha impulsado el desarrollo de técnicas experimentales para diseñar anticuerpos (Ab) de alta especificidad y afinidad por su antígeno. Sin embargo, estos métodos poseen sus limitantes, y cada vez es más claro que los métodos de diseño computacional de anticuerpos facilitan este proceso. Actualmente aún existe la necesidad de desarrollar métodos computacionales fiables y rápidos que permitan estimar los efectos de mutaciones en la afinidad de unión (es decir, el cambio de energía libre de unión entre un complejo nativo y mutante, ΔΔG). Métodos computacionales de tales características pueden ser de gran ayuda en procesos como la maduración de la afinidad in silico de anticuerpos, donde la combinatoria de sustituciones en los CDR puede alcanzar fácilmente el orden de 2060 . La creciente cantidad de secuencias e información estructural ha centrado el interés en la aplicación de aprendizaje automático para el desarrollo de herramientas predictivas en múltiples áreas de la bioinformática. En tareas como la predicción de afinidad de anticuerpos han demostrado superar a métodos clásicos, como las funciones empíricas o las basadas en conocimiento. Sin embargo, existen pocos métodos computacionales que aborden directamente el problema de la maduración de la afinidad in silico de anticuerpos, de tal manera que permita hacer menos costoso computacionalmente este proceso. Este trabajo abordó el desarrollo de un nuevo método basado en aprendizaje automático específico para complejos Antígeno-Anticuerpo capaz de predecir el cambio de afinidad por mutaciones puntuales llamado ABPRED. Para ello se obtuvo una base de datos de constantes cinéticas para mutantes simples en complejos Antígeno-Anticuerpo. Se modelaron las mutantes y retromutantes, para posteriormente calcular características estructurales y energéticas con las cuales entrenar y evaluar un modelo. Finalmente se comparó ABPRED frente a otros predictores representativos actualmente disponibles como FoldX, BeatMusic, DFIRE2 y mCSM-AB. ABPRED alcanzó una correlación de Pearson de 0.6 (RMSE = 1.457) y 0.55 (RMSE = 1.49), en el conjunto de entrenamiento y prueba respectivamente, demostrando un mejor rendimiento a métodos clásicos que han sido previamente usados para diseñar anticuerpos.