Modulación de la respuesta inmune contra el autoantígeno humano MUC16 mediante la co-activación con el ligando del receptor CD40.

Abstract

El estudio de las patologías asociadas al desarrollo y progresión de tumores malignos tiene un componente inmunológico relevante. La literatura pertinente ha crecido en forma exponencial desde 1970 hasta la fecha, tanto en el enfoque experimental como en el clínico. La sospecha de que los organismos vivos intentan de alguna manera defenderse de un proceso maligno ha encontrado apoyo en numerosos hechos experimentales y clínicos que hoy en día sustentan la teoría de la inmunoedición del cáncer, dando paso al desarrollo de tratamientos basados en inmunoterapia. Estas terapias aprovechan las características del sistema inmune para tratar o prevenir enfermedades. A grandes rasgos, significa estimular o atenuar biológicamente el sistema inmune de los pacientes para lograr una reacción dirigida contra tumores o patógenos que provocan una enfermedad determinada o bien la tolerancia de células inmunes hacía lo propio. La tolerancia inmunológica representa una problemática en la búsqueda de alternativas terapéuticas contra el cáncer, debido en parte, a que la mayoría de los antígenos expresados por las células tumorales no son exclusivos de él, sino que corresponden a antígenos de diferenciación de tejidos que también se expresan en células normales. Estos son conocidos como auto-antígenos, y están bajo el control de la auto-tolerancia inmunológica. Ejemplo de lo anterior es la mucina 16 (MUC16), una proteína altamente glicosilada que se expresa normalmente en el epitelio de diversos órganos y cuya función primaria es hidratar, proteger y lubricar estas superficies. Sin embargo, esta proteína también se ha encontrado sobreexpresada en diversos tipos de cáncer, donde cumple una función como antígeno asociado a tumor y como oncoproteína, favoreciendo el crecimiento de células tumorales, la motilidad y la invasión celular. Hasta la fecha se han desarrollado múltiples inmunoterapias dirigidas contra MUC16. La efectividad terapéutica antitumoral observada con estos tratamientos y los efectos secundarios, generalmente leves, asociados al bloqueo de esta proteína, mantienen abierta la posibilidad de continuar investigando en otras estrategias de inmunoterapia antígeno-específica contra esta mucina. Una aproximación que podría romper la barrera de la inmunotolerancia es la inmunoterapia dirigida a la co-activación de células dendríticas (CDs), debido a la dualidad de estas células de activar tanto el sistema inmune innato como el adaptativo. Una estrategia para ello sería orientar antígenos tumorales a receptores expresados en CDs, como el CD40. Este receptor participa en la inducción de la maduración de CDs, en la activación de linfocitos T y en la inducción de la respuesta tipo TH1, siendo estos, procesos esenciales para superar la barrera de inmunotolerancia y así, regular la progresión tumoral. En base a lo anterior, el objetivo del presente trabajo de tesis fue la generación de una formulación vacunal que permitiera incrementar significativamente el nivel y persistencia de la respuesta inmune contra el autoantígeno MUC16 humano. Para ello se construyeron candidatos vacunales quiméricos, basados en el autoantígeno MUC16 y la molécula co-estimulatoria CD40 ligando (CD154), estos se expresaron en cultivos celulares de mamíferos mediante transducción con vectores adenovirales. Las proteínas recombinantes producidas fueron utilizadas para inocular ratones C57bl6 que generaron tumores con expresión de antígeno MUC16 mediante tratamiento profiláctico y tratamiento terapéutico. Mediante este análisis se logró determinar que el candidato vacunal quimérico proveniente del antígeno tumoral humano MUC16 y de la molécula co estimuladora CD154 producido en un modelo de carcinoma cervicouterino (células SiHa), y cuya utilización fue eficientemente demostrada en modelos de ratones bajo un esquema de tratamiento preventivo, promueve una asociación sinérgica, que incrementa significativamente el nivel efector de la respuesta inmune contra el antígeno MUC16.