Determinación en membranas celulares y modelos moleculares del efecto protector de drogas utilizadas en la enfermedad de alzheimer.

Abstract

El péptido beta amiloide (Ab) es tóxico para las neuronas. Desde hace más de una década se han examinado los efectos de medicamentos que tienen una acción inhibidora de la acetilcolinesterasa, con lo cual se han mejorado algunos problemas que trae la Enfermedad de Alzheimer (EA). Sin embargo, es necesario remarcar que en la actualidad la efectividad obtenida con dichos fármacos es baja y no se ha conseguido alterar el curso de la demencia. En el año 2013 se logró diseñar y sintetizar una familia de drogas derivadas de huprina con la finalidad de atacar objetivos clave en la EA. Estas moléculas poseen una potente actividad antiagregante del péptido Ab y mejora la conducta en animales de experimentación. En la actualidad no existe información acerca del efecto de estas moléculas sobre membranas celulares humanas por lo que se consideró interesante estudiar los efectos de esta familia de moléculas sobre modelos de membranas y eritrocitos humanos in vitro y examinar su efecto protector el cual aún no ha sido demostrado. En la presente tesis doctoral se estudió además el efecto de drogas utilizadas en el tratamiento farmacológico de la EA en Chile (memantina, donepezilo y rivastigmina) sobre membranas celulares y glóbulos rojos humanos y el posible efecto protector de tres compuestos híbridos (reína-huprina) frente al efecto tóxico del Ab en membranas biológicas. Esta investigación se desarrolló usando las técnicas de difracción de rayos X, espectroscopía de fluorescencia y calorimetría diferencial de barrido (DSC) sobre modelos moleculares de membrana constituidos por multibicapas lipídicas de dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC) y dimiristoilfosfatidiletanolamina (DMPE), que corresponden a fosfolípidos representativos de la monocapa externa e interna respectivamente de la mayoría de membranas plasmáticas y que también forman parte de la composición lipídica de las membranas neuronales. Además, se estudió el efecto de las drogas en la morfología de eritrocitos humanos mediante microscopía electrónica de barrido (SEM). Los resultados experimentales demostraron los efectos de memantina (antagonista del receptor NMDA) donepezilo y rivastigmina (ambos inhibidores de la enzima AChE). Además, se demostró un efecto protector de la membrana de tres híbridos huprina frente al efecto de los péptidos amiloides Ab(1- 40) y Ab(1-42).