Relevancia de la activación del receptor GPR40 para los efectos del ácido docosahexaenoico en procesos de supervivencia, de crecimiento neurítico y de sinaptogénesis.

Abstract

En las tres últimas décadas, la señalización mediada por ácidos grasos ha tomado gran relevancia. En este contexto, el ácido docosahexaenoico (DHA) ha reunido especial interés debido a sus propiedades benéficas para el funcionamiento del sistema nervioso central (SNC). Diversos estudios han demostrado que el DHA favorece la expresión de marcadores de crecimiento axonal y de proteínas sinápticas, y, además, estimula el crecimiento de ramificaciones neuríticas. Por el contrario, niveles disminuidos de DHA se han asociado a alteraciones en la neurogénesis y en el crecimiento neurítico. Evidencia reciente ha propuesto que la activación del receptor GPR40 por DHA, sería un mecanismo clave en las acciones tróficas de DHA, sin embargo, estas evidencias son escasas y requieren ser ampliadas. A partir de estos antecedentes, nuestra hipótesis plantea que la activación del receptor GPR40 es necesaria para los efectos benéficos del DHA en procesos de supervivencia, de crecimiento neurítico y de sinaptogénesis de células neuronales en cultivo in vitro. Es por esto, que estudiamos la relevancia de la activación del receptor GPR40 en los efectos tróficos de DHA en procesos de supervivencia, de crecimiento neurítico y de sinaptogénesis en cultivos primarios de neuronas corticales y en células N2A. Utilizando técnicas automatizadas, a través, de mediciones en tiempo real, obtuvimos que DHA ejerce un efecto positivo en la sobrevivencia de células N2A, de manera concentración dependiente. Los análisis de Sholl realizados a imágenes de microscopía de super resolución, sugieren que DHA estimula el crecimiento neurítico. Finalmente, análisis de intensidad de fluorescencia, a partir, de inmunocitoquímicas realizadas a neuronas corticales, arrojaron que DHA promueve la expresión del marcador presináptico SV2. Lo que respecta a GPR40, nuestros hallazgos utilizando un inhibidor selectivo para este receptor, mostraron que los efectos benéficos de DHA son en gran parte mediados por GPR40. En conclusión, reprodujimos hallazgos previamente publicados por otros grupos respecto a los efectos de DHA en los eventos de desarrollo neuronal que estudiamos y también, reforzamos el concepto de DHA como un nutriente fundamental para el desarrollo neuronal. Nuestros hallazgos utilizando el inhibidor de GPR40, GW1100, aportan evidencias novedosas respecto a un mecanismo de transducción específico implicado en la señalización gatillada por DHA y ácidos grasos en células del sistema nervioso central. Futuros experimentos contribuirían en el estudio de las vías de transducción implicadas en los efectos de DHA mediados por GPR40 y esclarecer las complejas vías de señalización involucradas en los efectos benéficos y tóxicos del DHA en el sistema nervioso central.