Inducción de lox-1 por lps bacteriano y su asociación en la progresión tumoral en cáncer colorrectal humano

Abstract

La obesidad, la dislipidemia y las enfermedades inflamatorias del intestino son factores de riesgo para desarrollar cáncer colorrectal, que se han relacionado con niveles elevados de LDLox plasmático y/o un estado inflamatorio, debido a una respuesta alterada contra las bacterias intestinales o la composición alterada de la microflora. A su vez, se ha demostrado que la progresión de varios tipos de cáncer estaría relacionada con la expresión de LOX-1, receptor para la lipoproteína de baja densidad oxidada, ampliamente estudiado en aterosclerosis. En trabajos previos de nuestro laboratorio, se demostró que LOX-1 está implicado en aspectos clave de la progresión del cáncer, como la transición epitelial-mesenquimal, la migración, la angiogénesis y la proliferación celular. Sin embargo, se desconoce la implicancia del receptor LOX-1 en cáncer colorrectal. Como hipótesis de este trabajo planteamos que el lipopolisacárido bacteriano de Escherichia coli estimula la sobreexpresión del receptor LOX-1 e induce la progresión tumoral en líneas celulares de cáncer colorrectal humano, mediado por la activación con LDLox. Para aceptar o rechazar esta hipótesis se propuso como objetivo evaluar si el estímulo con LPS bacteriano induce la sobreexpresión del receptor LOX-1, y se promueve la progresión tumoral en líneas celulares de cáncer colorrectal humano cuando son co-estimulados con LDLox. Para lograr este objetivo, determinamos las concentraciones de LPS bacteriano y LDL oxidada que indujeron un incremento en la expresión del receptor LOX-1 en las líneas celulares de cáncer colorrectal humano COLO320, SW620 y HCT116. Para ambos estímulos, la concentración de expresión máxima de LOX-1 se seleccionó para el tratamiento combinado. Posteriormente, se analizó la expresión de marcadores de transición epitelio-mesenquimal, la actividad gelatinasa de las metaloproteinasas de matriz extracelular MMP-2 y MMP9, así como el efecto de los tratamientos individuales o combinados en los procesos de crecimiento, migración e invasión celular. En este trabajo, demostramos que LPS y LDLox promueven la sobreexpresión diferencial de LOX-1 en cada línea celular analizada. El tratamiento combinado de LPS y LDLox promovió la transición epitelio-mesenquimal mediante la disminución de marcadores epiteliales (E-cadherina y placoglobina) y un aumento en la expresión de marcadores mesenquimales (vimentina). Además, hubo una mayor actividad de MMP-2 y MMP-9, enzimas relacionadas con procesos de migración e invasión de células de cáncer colorrectal, en dos de las líneas celulares estudiadas. Finalmente, en ensayos transwell, la migración y la invasión celular aumentaron en dos de las líneas celulares estudiadas después del tratamiento con LPS/LDLox. En conclusión, la activación de LOX-1 por LPS y LDLox promueve la transición epitelio-mesenquimal y favorece la migración e invasión de células humanas de cáncer colorrectal.