Diazabiciclooctanonas como inhibidores de OXA-24: un análisis químico computacional.

Abstract

Inhibidores basados en diazabiciclooctanonas (DBO) tales como ETX2514 y avibactam han probado ser eficientes drogas para combatir la resistencia a los antibióticos desarrollada por patógenos. Sin embargo, avibactam es inefectivo contra infecciones causadas por Acinetobacter baumannii; mientras que ETX2514 muestra tener un amplio y potente rango de inhibición de -lactamasas. Sin embargo, las bases moleculares para explicar esta diferencia no han sido abordadas desde un punto de vista teórico lo que limita la obtención de información relevante del mecanismo acerca de los intermediarios, etapas limitantes y barreras de activación. En esta tesis, tanto la etapa de acilación como la de desacilación involucradas en la inhibición de OXA-24 por ETX2514 y avibactam son analizadas teóricamente mediante un estudio combinado de Dinámica Molecular y cálculos híbridos QM/MM. Los resultados muestran que las etapas limitantes de la velocidad son aquellas involucradas en la apertura del anillo del inhibidor y su subsecuente cierre de anillo. La etapa de acilación es más rápida para ETX2514 comparada con avibactam, mientras que en la etapa de desacilación no se observan diferencias importantes; lo cual significa que OXA-24 es inactivada más eficientemente por ETX2514, en concordancia con la evidencia empírica