Bioequivalencia Promedio Escalada de Referencia para la Ema, Basado en Límites Suaves y Remuestreos.

Abstract

Para que un nuevo medicamento pueda salir al mercado, debe pasar necesariamente por un ensayo clínico, el cual es un proceso largo y costoso. Los primeros pasos de éstos ensayos, consisten en probar la molécula en animales para finalmente llevar a cabo las pruebas en humanos, dividiéndose en cuatro fases que se detallan a continuación; la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria SEFH (2017) [1]: Ensayos clínicos Fase I Corresponde a la primera fase, la cual consiste en la administración de la molécula que se desea estudiar a un humano por primera vez. Se realiza en un pequeño grupo de voluntarios habitualmente sanos. El objetivo es evaluar la eficacia y tolerancia, permitiendo orientar la dosis y administración posterior. Ensayos clínicos Fase II Corresponde a la segunda fase en la cual se administra la molécula a una muestra reducida de voluntarios (100-400 aprox) de una población bien definida y homogénea. Permite obtener información preliminar sobre la eficacia del producto, establecer la relación dosis-respuesta y definir las metodologías de las fases posteriores. Ensayos clínicos Fase III En esta tercera etapa, se evalúa la eficacia y seguridad del tratamiento de acuerdo con los criterios de valoración clínicos, en una muestra mucho más grande y representativa de la población, para la que fue diseñado el tratamiento, proporcionando datos de seguridad y eficacia con la finalidad de dar el soporte para la comercialización del tratamiento. Ensayos clínicos Fase IV Corresponde a la cuarta y última etapa, la cual se inicia en forma posterior a la comercialización del fármaco, la cual tiene como objetivo detectar efectos adversos y estudiar condiciones de uso distintas a las autorizadas, nuevas dosis del medicamento y la comparación con otros fármacos. Cabe mencionar, que la molécula en estudio es diferente a la marca comercial que se le da al medicamento que la contiene, lo anterior debido a que la marca comercial del medicamento contiene la molécula y excipientes. En este sentido, cuando la patente de la molécula expira, otros laboratorios pueden producir lo que conocemos como medicamentos genéricos, para ello deben probar que su formulación contiene el mismo principio activo que el medicamento de la marca comercial patentada y que la acción en el organismo es equivalente. La ventaja es que se ahorran los costos asociados al ensayo clínico, que pueden llevar el medicamento al mercado en un periodo de tiempo mucho más acotado. Por ello, la demostración de bioequivalencia es fundamental, definiéndose bioequivalencia como la ausencia de diferencias significativas en la biodisponibilidad del ingrediente activo. En otras palabras, los estudios de bioequivalencia son utilizados para demostrar que un medicamento genérico o formulación de prueba (T) tiene la misma capacidad terapéutica que el medicamento de referencia o marca (R), por lo que estas formulaciones pueden ser intercambiables. Actualmente existen tests de bioequivalencia que se utilizan de forma habitual y son aprobados por la European Medicine Agency (EMA) y la Food and Drug Administration (FDA), sin embargo, no son suficientemente potentes cuando se comparan fármacos de alta variabilidad (HVD), los cuales se definen como aquellos que tienen un coeficiente de variación intrasujetos para la formulación de referencia (CVW R) mayor o igual al 30 %, para este caso, es muy difícil probar bioequivalencia con los tamaños que usualmente se utilizan en estas pruebas, requiriendo tamaños muestrales mucho más grandes, no siendo pertinentes por un tema ético. Con la finalidad de facilitar la declaración de bioequivalencia para drogas genéricas de alta variabilidad (HVD), las agencias reguladoras de medicamentos EMA y FDA propusieron límites de bioequivalencia promedio escalada (Scaled Average Bioequivalence) SABE, sin embargo, estos limites presentan problemas para controlar el error tipo I. Karalis et al., (2011) [2] propuso límites más suaves, pero con el inconveniente de no establecer de forma clara cómo hacer inferencia de bioequivalencia. En el trabajo de tesis de Muñoz, (2014) [3] se propuso métodos basados en remuestreo sobre estos límites suaves, logrando controlar de mejor manera el error tipo I. Sin embargo, no es suficiente para controlar del todo el error de tipo I, y es la propuesta de esta tesis lograr definir otros métodos de remuestreo que mejoren estos resultados tales como: bootstrap-t, bootstrap paramétrico y no paramétrico. La estructura de este documento está organizada de la siguiente manera: En el capítulo 1 se presenta la introducción a los ensayos clínicos, mientras que en el capítulo 2 se presenta el estado del arte, mencionando algunas referencias bibliográficas importantes asociadas a los estudios de bioequivalencia y algunos métodos de Bootstrap para la inferencia. Los objetivos generales y específicos son presentados en el capítulo 3. En el capítulo 4 se detalla el método propuesto. En el Capítulo 5 se detallan los resultados obtenidos en el proceso de simulación, mientras que en el Capítulo 6 se presenta el análisis aplicado a un conjunto de datos reales. Finalmente, en el Capítulo 7 se presenta la conclusión y discusión.