Rol del factor de transcripción sall2 en la progresión del ciclo celular; un posible regulador de ciclina E

Abstract

Hoy en día, se sabe que existe una gran variedad de proteínas que regulan y controlan el ciclo celular. Dentro de estos reguladores encontramos a los factores de transcripción que, al ser activados, adquieren la capacidad de regular la expresión de genes en el núcleo celular. SALL2 es un factor de transcripción perteneciente a la familia de proteínas SPALT, que cumplen funciones esenciales durante el desarrollo. SALL2 se ha asociado a varias enfermedades incluyendo coloboma ocular, disfunción renal y el cáncer. Sin embargo, el rol que desempeña SALL2 en cáncer es aún controversial. Estudios realizados en células derivadas de cáncer ovárico y en fibroblastos humanos sugieren a SALL2 como un regulador negativo del crecimiento y la sobrevida celular lo que avala un rol supresor de tumores. No obstante, SALL2 se encuentra aumentado en varios tipos de cánceres, y es esencial para la propagación de glioblastoma. Más aún, el modelo de ratón deficiente de Sall2 no muestra la generación espontánea de tumores. Todas estas evidencias indican que el rol de SALL2 en cáncer es aún controversial. Datos no publicados de nuestro laboratorio indican que SALL2 se expresa diferencialmente durante el ciclo celular, aumentando sus niveles en la etapa G1/S. Además, se observó que las células deficientes de Sall2 (Sall2-/-) proliferan más rápido que las células wild type (Sall2+/+). Estas evidencias implican a SALL2 como un regulador negativo de la proliferación celular. Sin embargo, estudios adicionales fueron necesarios para definir la expresión y función de SALL2 durante la progresión del ciclo celular. Con el objeto de profundizar el conocimiento sobre la función de SALL2 durante el ciclo celular, la presente tesis abordó el estudio de la expresión, función y blancos transcripcionales de SALL2 a lo largo de la progresión del ciclo celular. Para estudiar el rol de SALL2 en el ciclo celular se utilizaron fibroblastos embrionarios de ratón (iMEF) provenientes de los modelos knockout y wild type para Sall2, y experimentos de sincronización con Nocodazol. Nuestros resultados indican que células Sall2-/- proliferan más rápido que las Sall2+/+. Además, se determinó que los niveles de expresión de Ciclinas tipo D y E, tanto de mRNA como proteína, se ven aumentados en células Sall2-/-. En un contexto funcional, se determinó a través de ensayos de gen reportero que la actividad promotora de ciclina E (Ccne1) es significativamente reprimida por la sobrexpresión de SALL2. Finalmente, mediante análisis bioinformáticos, se encontró que existe correlación negativa entre la expresión de mRNA de SALL2 y CCNE1 en diversas muestras tumorales, mayoritariamente en cáncer de mama. Nuestros estudios corroboran y profundizan el rol de SALL2 en la regulación de la proliferación celular. En lo específico, la identificación de las Ciclinas como blancos regulatorios, ayuda a comprender la participación de SALL2 en procesos normales y/o patológicos clínicamente relevantes como es la enfermedad del cáncer. De este modo esta tesis aporta conocimientos que podrían ayudar en el desarrollo de nuevos tratamientos contra una de las principales causas de mortalidad en el mundo.