Diseño de compuestos con potencial actividad antitumoral en base al estudio bioinformático de la interacción tubulina-epotilona

Abstract

En esta tesis se propuso identificar nuevos agentes de asociación a tubulina con potencial actividad antitumoral a partir de la búsqueda de compuestos que imiten el mecanismo de acción de epotilonas, agentes antimitóticos actualmente utilizados en ensayos clínicos. Para ello se obtuvieron modelos de asociación de 20 complejos epotilona-tubulina mediante simulaciones de Dinámica Molecular. Estos modelos fueron validados con la información sobre la relación entre estructura y actividad disponible para dicha serie de derivados. Una vez identificados los residuos de tubulina e interacciones más relevantes en la asociación tubulina-epotilona se realizó Screening Virtual (SV) usando librerías de moléculas de la base de datos ZINC que fueron filtradas según criterios farmacológicos y estructurales. Entre los compuestos mejor evaluados del SV se seleccionaron 12 candidatos para realizar ensayos biológicos, testeando su actividad biológica a través de medidas de polimerización de tubulina in vitro, resultando tres de los compuestos ser agentes promotores de la polimerización de tubulina y por lo tanto potenciales nuevos compuestos antitumorales.