Resumen:
Las áreas cerebrales que forman el circuito neuronal de recompensa también
participan en el control del consumo de etanol. El núcleo Accumbens (nAc) es una
importante región de este circuito que expresa receptores de glicina (R-Gli), un canal
iónico inhibitorio activado por ligando. Estudios recientes reportaron la presencia de
distintas subunidades del R-Gli en el nAc, siendo la 1 la más prevalente. Se reportó
también una mayor sensibilidad a glicina del R-Gli, así como una mayor densidad
de corriente en neuronas de tipo D1 MSN del nAc al comparar con las neuronas de
tipo D2 MSN. Sin embargo, existe un número de interrogantes que necesitan
responderse sobre el rol en el control de la excitabilidad neuronal, la sensibilidad a
etanol y la conformación del R-Gli en el nAc.
Este trabajo de tesis, utilizando técnicas como inyección de adenovirus asociados y
modelos de ratones modificados genéticamente, se aportó información por primera
vez sobre el origen de la inervación glicinérgica en el nAc, la que provenía del
mesencéfalo. Además, detectamos corrientes tónicas mediadas por el R-Gli en
neuronas D1 MSN, las que fueron sensibles a bajas concentraciones de etanol
(desde 10 mM). Encontramos que etanol causó una disminución significativa en el
disparo de potenciales de acción solo en neuronas D1 MSN, implicando un efecto
en la denominada vía directa, que favorece las conductas adictivas.
Utilizamos, además un ratón modificado genéticamente, generado por nuestro
grupo de colaboradores, denominado KI 2, el cual presenta una mutación en
residuos que son importantes para la potenciación por etanol cuando se expresa el
R-Gli con conformación 2. Los R-Gli en neuronas del nAc de este ratón se potenciaban significativamente menos por etanol que en el ratón WT. Estas
neuronas presentaron corrientes tónicas insensibles a etanol, lo cual tampoco
provocó cambios en la excitabilidad del nAc del ratón KI 2, lo que si ocurría en el
ratón WT. Por lo tanto, apoyando la idea que la subunidad 2 del R-Gli tendría un
rol en la regulación inhibitoria del nAc.
Los resultados obtenidos en los estudios de comportamiento mostraron que el ratón
KI 2 se comportaba de manera similar al ratón WT, lo que implicó que la mutación
no afectaba la funcionalidad del receptor. La administración de dosis intoxicantes
de etanol (> 2 g/kg) en el ratón KI 2 mostró que estos se recuperaban más rápido
que los WT. Adicionalmente, los ratones KI 2 consumieron más etanol que los
ratones WT en los primeros días de prueba (modelo de binge drinking), apoyando
una función protectora del R-Gli contra la ingesta excesiva de alcohol.
En conclusión, esta tesis permitió responder varias interrogantes sobre la función
del R-Gli en el nAc, específicamente en neuronas D1 MSN y su sensibilidad a
etanol. La subunidad 2 posee una función inhibitoria sobre la excitabilidad en el
nAc en presencia de etanol, lo que se pierde en el modelo KI. La disminución de la
sensibilidad del R-Gli mutado se traduce en una marcada reducción de la sedación
y un aumento del consumo de etanol. Todos estos resultados proporcionan nuevos
elementos que ayudan a entender las bases neurobiológicas de los efectos de
etanol en el cerebro.