Resumen:
La enfermedad de Alzheimer (AD) es un desorden neurodegenerativo que se caracteriza
por el deterioro de la memoria y disfunción cognitiva. El fenómeno más característico en
la AD es la presencia de agregados del péptido β-amiloide (Aβ), que deriva de la proteína
precursora amiloidea (APP). Existe evidencia sobre la toxicidad que puede ejercer Aβ
mediante mecanismos como disfunción sináptica, alteraciones mitocondriales, alteración
de la homeostasis del calcio y estrés oxidativo. Estudios in vitro han mostrado que las
formas oligoméricas de Aβ producen especies reactivas de oxígeno (ROS).
La vitamina C, micronutriente que posee un gran efecto antioxidante y que los humanos
deben consumir a través de la dieta ya que no tienen la capacidad de generarla, ha
demostrado tener funciones protectoras frente a la AD, tanto en estudios de pacientes
como en modelos animales. En el cerebro, el sistema de transporte más importante de
vitamina C es SVCT2 (cotransportador de ácido ascórbico y sodio), que incorpora la
forma reducida de vitamina C, el ácido ascórbico (AA), que es la prevalente in vivo.
Estudios recientes con respecto al rol de SVCT2 en AD mostraron que la inhibición de su
expresión produjo disminución de la capacidad antioxidante, aumento de acumulación
amiloide y deterioro cognitivo en los animales. Resultados previos de nuestro grupo de
investigación sugieren que SVCT2 a nivel mitocondrial es una proteína diferente a la
descrita en literatura y que podría desempeñar un papel en la supervivencia del cáncer
en ambientes pro-oxidantes. Con respecto a AD, resultados previos mostraron que un
modelo de AD (ratón J20) que acumula Aβ en la región hipocampal muestra alta
reactividad hacia el anticuerpo contra SVCT2.Considerando los antecedentes previos, esta tesis se enfocó dos objetivos: el primero
consistió en identificar el transportador de AA. Los resultados entregaron la secuencia
SVCT2-373 que genera una proteína que presenta localización mitocondrial y es
reconocida por el anticuerpo anti-SVCT2. Nuestros resultados in silico muestran que
SVCT2-373 tiene una estructura proteica energéticamente posible, presenta dominios
transmembrana, podría funcionar como homodímero y además sería capaz de unir ácido
ascórbico, lo que permite proponer que podría ser responsable del transporte de ácido
ascórbico a nivel mitocondrial.
Nuestro segundo objetivo fue caracterizar la expresión endógena y localización de
SVCT2 en neuronas hipocampales y determinar cambios en los niveles de expresión y
localización en respuesta a Aβ oligomérico. Nuestros resultados mostraron que el
transportador SVCT2 se encuentra a nivel mitocondrial en neuronas hipocampales y que
hay variaciones de esta expresión mitocondrial en respuesta al tratamiento con Aβ
oligomérico. En conjunto, los resultados de ambos objetivos apoyan la existencia de un
nuevo transportador de AA a nivel mitocondrial, y sugieren que su expresión puede ser
alterada en la Enfermedad de Alzheimer. Más estudios son necesarios para confirmar
estas observaciones.