Resumen:
Los anticuerpos son una de las moléculas más importantes en la
investigación de biofármacos. Esto ha impulsado el desarrollo de técnicas
experimentales para diseñar anticuerpos (Ab) de alta especificidad y afinidad por
su antígeno. Sin embargo, estos métodos poseen sus limitantes, y cada vez es
más claro que los métodos de diseño computacional de anticuerpos facilitan este
proceso.
Actualmente aún existe la necesidad de desarrollar métodos
computacionales fiables y rápidos que permitan estimar los efectos de
mutaciones en la afinidad de unión (es decir, el cambio de energía libre de unión
entre un complejo nativo y mutante, ΔΔG). Métodos computacionales de tales
características pueden ser de gran ayuda en procesos como la maduración de la
afinidad in silico de anticuerpos, donde la combinatoria de sustituciones en los
CDR puede alcanzar fácilmente el orden de 2060
.
La creciente cantidad de secuencias e información estructural ha centrado el
interés en la aplicación de aprendizaje automático para el desarrollo de
herramientas predictivas en múltiples áreas de la bioinformática. En tareas como
la predicción de afinidad de anticuerpos han demostrado superar a métodos
clásicos, como las funciones empíricas o las basadas en conocimiento. Sin embargo, existen pocos métodos computacionales que aborden directamente el
problema de la maduración de la afinidad in silico de anticuerpos, de tal manera
que permita hacer menos costoso computacionalmente este proceso.
Este trabajo abordó el desarrollo de un nuevo método basado en aprendizaje
automático específico para complejos Antígeno-Anticuerpo capaz de predecir el
cambio de afinidad por mutaciones puntuales llamado ABPRED. Para ello se
obtuvo una base de datos de constantes cinéticas para mutantes simples en
complejos Antígeno-Anticuerpo. Se modelaron las mutantes y retromutantes,
para posteriormente calcular características estructurales y energéticas con las
cuales entrenar y evaluar un modelo. Finalmente se comparó ABPRED frente a
otros predictores representativos actualmente disponibles como FoldX,
BeatMusic, DFIRE2 y mCSM-AB.
ABPRED alcanzó una correlación de Pearson de 0.6 (RMSE = 1.457) y 0.55
(RMSE = 1.49), en el conjunto de entrenamiento y prueba respectivamente,
demostrando un mejor rendimiento a métodos clásicos que han sido previamente
usados para diseñar anticuerpos.