Evaluación in vitro de las interacciones entre el receptor de vitamina D3 y los coactivadores SRC-1 y DRIP205 rol de la fosforilación.

Abstract

La vitamina D3 es el precursor de la hormona 1α,25(OH)2D3 que es metabolizada en el hígado y luego en el riñón. 1α,25(OH)2D3 ejerce efectos fisiológicos a través del receptor de vitamina D3 (VDR) regulando principalmente la homeostasis del calcio en el intestino, riñón y hueso, aunque también ejerce efectos en otros tipos celulares. VDR es miembro de la superfamilia de receptores nucleares y posee la capacidad de iniciar procesos transcripcionales llamados efectos genómicos y procesos no-genómicos que implican la activación de vías de transducción de señales, así como también apertura de canales iónicos. Un modelo de estudio de los efectos genómicos es la regulación del gen de osteocalcina, que codifica para una proteína hueso específica involucrada en la mineralización de la matriz extracelular de los osteoblastos en etapas tardías de la diferenciación celular. La transcripción basal del gen es regulada por el factor transcripcional Runx2 y puede ser estimulada por 1α,25(OH)2D3. La hormona produce el reclutamiento de proteínas coactivadoras dentro de las que destacan la familia p160/SRC y el complejo Mediador, específicamente la subunidad DRIP205, quienes interaccionan con VDR de manera secuencial. Por otro lado, los efectos no-genómicos de 1α,25(OH)2D3 son rápidos (dentro de segundos a minutos) y estimulan eventos normalmente asociados a la activación de receptores de membrana como la activación de proteínas quinasas como PKC y MAPK. Se ha demostrado que tanto SRC-1 y DRIP205 son blancos de proteínas quinasas; específicamente, SRC-1 puede ser fosforilado en siete residuos, al igual que DRIP205. Dentro de ellos se ha observado que la fosforilación de SRC-1 en los residuos T1179 y S1185 por MAPK es relevante para su actividad como coactivador y que la fosforilación de DRIP205 en T1032 y T1457 también por MAPK aumenta la estabilidad y vida media del coactivador. En base a que ambos coactivadores son blanco de MAPK y que la modificación regula su actividad como coactivador postulamos que las modificaciones covalentes regulan la interacción VDR-SRC-1 y VDR-DRIP205.