Función del Tnf-α y del receptor de LDL oxidada Lox-1 en la progresión tumoral de cáncer colorrectal.

Abstract

La obesidad, la dislipidemia y las enfermedades inflamatorias del intestino son factores de riesgo para desarrollar cáncer colorrectal. Estas afecciones también se han relacionado con niveles plasmáticos elevados de lipoproteína de baja densidad oxidada y con un estado inflamatorio con niveles elevados de citoquinas proinflamatorias. La investigación actual ha demostrado una relación significativa entre la inflamación provocada por la obesidad y el desarrollo y la progresión del CCR. Los niveles de expresión del receptor de LDL oxidada LOX-1, un receptor ampliamente estudiado en la aterosclerosis, se han relacionado con la progresión del cáncer en el cáncer prostático, gástrico, pancreático y colorrectal; sin embargo, los mecanismos que subyacen a la progresión del CCR inducida por la LDLox y la relación entre los marcadores proinflamatorios, LDLox/LOX-1 y cáncer colorrectal no están completamente aclarados. Nuestros resultados demuestran que el receptor LOX-1 se expresa en las líneas celulares de cáncer colorrectal HCT116 y COLO320. Además, encontramos que el ARNm de LOX-1 está sobreexpresado en carcinomas colorrectales y adenocarcinomas en comparación con el tejido de colon normal en microarreglos depositados en bases de datos públicas. Demostramos que el tratamiento de líneas de células colorrectales con el TNF-α y la LDLox aumentó la expresión del receptor LOX-1 y que el silenciamiento de LOX-1 anuló este efecto. Además, ambas líneas celulares tratadas con LDLox proliferaron dependiendo de la dosis empleada. Además, la LDLox estimuló la proliferación y la viabilidad de organoides humanos de tejido colónico no transformado también de manera dosis-dependiente, un efecto parcialmente mediado por ROS. Además, demostramos que la activación de LOX-1 por la LDLox induce la expresión de marcadores pro-angiogénicos como MMP2, MMP7, MMP9 y VEGF. La activación de LOX-1 por la LDLox también promueve la transición epitelial a mesenquimal de las células de cáncer colorrectal humano, caracterizada por una expresión reducida del marcador epitelial E-cadherina y una mayor expresión de marcadores mesenquimales como Vimentina, N-Cadherina, TWIST, ZEB1 y ZEB2. Además, determinamos que la LDLox promueve la invasión y migración de células de cáncer colorrectal. Sin embargo, el tratamiento conjunto de las células de cáncer colorrectal con TNF-α y LDLox no mostró un efecto aditivo. En resumen, nuestros resultados sugieren que la activación de LOX-1 por la LDLox estimula la progresión tumoral de las células de cáncer colorrectal humano, mediante la inducción de una reprogramación de la transcripción de genes implicados en la angiogénesis, invasión, migración y proliferación celular.