Resumen:
El péptido beta amiloide (Ab) es tóxico para las neuronas. Desde hace más de una
década se han examinado los efectos de medicamentos que tienen una acción
inhibidora de la acetilcolinesterasa, con lo cual se han mejorado algunos problemas
que trae la Enfermedad de Alzheimer (EA). Sin embargo, es necesario remarcar que
en la actualidad la efectividad obtenida con dichos fármacos es baja y no se ha
conseguido alterar el curso de la demencia. En el año 2013 se logró diseñar y
sintetizar una familia de drogas derivadas de huprina con la finalidad de atacar
objetivos clave en la EA. Estas moléculas poseen una potente actividad antiagregante
del péptido Ab y mejora la conducta en animales de experimentación. En la
actualidad no existe información acerca del efecto de estas moléculas sobre
membranas celulares humanas por lo que se consideró interesante estudiar los efectos
de esta familia de moléculas sobre modelos de membranas y eritrocitos humanos in
vitro y examinar su efecto protector el cual aún no ha sido demostrado. En la presente
tesis doctoral se estudió además el efecto de drogas utilizadas en el tratamiento
farmacológico de la EA en Chile (memantina, donepezilo y rivastigmina) sobre
membranas celulares y glóbulos rojos humanos y el posible efecto protector de tres
compuestos híbridos (reína-huprina) frente al efecto tóxico del Ab en membranas
biológicas. Esta investigación se desarrolló usando las técnicas de difracción de rayos
X, espectroscopía de fluorescencia y calorimetría diferencial de barrido (DSC) sobre
modelos moleculares de membrana constituidos por multibicapas lipídicas de
dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC) y dimiristoilfosfatidiletanolamina (DMPE), que
corresponden a fosfolípidos representativos de la monocapa externa e interna
respectivamente de la mayoría de membranas plasmáticas y que también forman parte de la composición lipídica de las membranas neuronales. Además, se estudió el efecto de las drogas en la morfología de eritrocitos humanos mediante microscopía
electrónica de barrido (SEM). Los resultados experimentales demostraron los efectos
de memantina (antagonista del receptor NMDA) donepezilo y rivastigmina (ambos
inhibidores de la enzima AChE). Además, se demostró un efecto protector de la membrana de tres híbridos huprina frente al efecto de los péptidos amiloides Ab(1- 40) y Ab(1-42).