Rol de 2-AG en tanicitos y su participación durante la ingesta alimenticia.

Abstract

El sistema endocannabinoides (SE) es un sistema de señalización ampliamente expresado en el cerebro y tejidos periféricos involucrados en la ingesta alimenticia como por ejemplo, el hipotálamo. En el hipotálamo, específicamente en el núcleo arqueado se encuentran grupos de neuronas con funciones antagónicas que modulan la ingesta alimenticia. Estas son las neuronas orexigénicas (NPY/AgRP) que promueven la ingesta alimenticia y las neuronas anorexigénicas (POMC/CART) que promueven saciedad. Está muy bien descrito que estas neuronas se mantienen estrecho contacto con células gliales gluco sensoras que rodean el 3V del hipotálamo llamadas tanicitos, estas son fundamentales a la hora de modular la ingesta alimenticia en base a los niveles de nutrientes como glucosa. Si bien, se ha descrito la expresión de diferentes componentes del SE en el hipotálamo como por ejemplo, receptores cannabinoides, enzimas de síntesis y degradación de endocannabinoides, solo existe una investigación que indica que en los tanicitos se expresa la enzima DAGLa encargada de producir el endocannabinoide 2-AG, sin existir evidencia sobre el rol de esta enzima de tanicitos en la conducta alimenticia. En esta tesis disminuimos la expresión de la DAGLa de tanicitos mediante un adenovirus shARNDAGLa. Además, utilizamos como estrategia farmacológica un inhibidor enzimático selectivo para esta enzima. Se observó que el adenovirus presenta aproximadamente un 50% de inhibición tanto en ARNm como de proteína en estudios in vivo a 120 horas de transducción. Los niveles de neuropéptidos anorexigénicos y orexigénicos no responden de la misma manera que el adenovirus control, y tampoco responden con el inhibidor a altas concentraciones de glucosa i.c.v. Además, el estudio preliminar de comportamiento alimenticio indica que los animales DAGLa inhibidos se encuentran en un estado de menor hambre y/o mayor saciedad que ratas control después de un ayuno prolongado. Los resultados de este trabajo de tesis, sugieren que la alteración en los niveles de neuropéptidos en ayuno como en saciedad son mediados por el silenciamiento de DAGLa en los tanicitos, lo que apoya la hipótesis de que la enzima productora de 2-AG jugaría un rol relevante en la conducta alimenticia no descrito hasta la fecha.