Funciones de Fukui en sistemas biológicos usando simulaciones de dinámica molecular.

Abstract

Existe un continuo interés en la racionalización de los modelos de reactividad existentes y el desarrollo de nuevos modelos para la comprensión y la predicción de reactividad química. La comprensión y la modelización de la reactividad química es el objetivo principal de la llamada teoría conceptual del funcional de la densidad, que dio origen a indicadores o descriptores tanto globales como locales, entre los cuales se encuentra la función de Fukui. Basados en la Teoría conceptual del funcional de la densidad se estudió en este trabajo la reactividad química en el sustrato de la enzima crotonyl-CoA carboxilasa reductasa, específicamente tomando en cuenta las reacciones involucradas en la fijación de CO2. Esto implica la reducción de los compuestos carboxılicos neutros α,β-insaturados por un ataque nucleofílico de un anión hidruro de NADPH y el siguiente ataque electrofílico por el dióxido de carbono. Esta enzima en la actualidad se ha estudiado experimentalmente debido a que permite fijar el CO2 de la atmósfera para luego convertirlo en compuestos ´útiles como biocombustibles, polímeros, etc. A partir del sustrato original se estudió al 2-butenotioato de metilo tomando en cuenta que posee dos posibles sitios reactivos. Se validaron los descriptores de reactividad en compuestos α,β-insaturados, específicamente un conjunto de cetonas α,βinsaturadas. Con los descriptores validados, se estudió la reactividad de esteres y amidas α,β-insaturados como posibles sustratos alternativos para la fijación de CO2. Se encontró que los valores condensados de la función de Fukui lineal dentro de la aproximación de fragmento de respuesta molecular describen mejor la reactividad de las cetonas α,β-insaturadas del conjunto de validación y el mismo descriptor localiza correctamente el sitio mas reactivo en los ´esteres, amidas y tioésteres. Para los dos procesos relevantes involucrados en la fijación de CO2, las amidas presentan la mayor reactividad en vacío y solución acuosa en comparación con los ´esteres y tioésteres, lo cual las hace un candidato ideal alternativo para el estudio a futuro de la reactividad en la enzima. También se abordó el estudio de la reactividad química de moléculas en solventes explícito y entorno enzimático. Para esto se diseñó una metodología, la cual consistió en combinar las simulaciones de dinámica molecular Born-Oestudio y luego basados en estructuras representativas, calcular las respectivas funciones de Fukui condensada atómicas. Finalmente los distintos valores de funciones de Fukui se ponderaron por la distribución de Boltzmann para obtener un descriptor (BW-AC-FF) desde un enfoque macroscópico termodinámico. Así esta nueva metodología propuesta permite captar las fluctuaciones de la reactividad química debido a cambios conformacionales del sistema molecular y el efecto polarizante sobre la densidad electrónica por parte del entorno molecular. Como resultado principal se pudo evidenciar que el entorno de la proteína aumenta la reactividad del sustrato con respecto al solvente, mediante la eliminación de enlaces de hidrógeno soluto-solvente en los dos pasos elementales del mecanismo de reacción: el ataque nucleofílico del anión hidruro de NADPH sobre el tioéster α, β-insaturado y el ataque electrofílico de dióxido de carbono en la especie de enolato formada.ppenheimer QM/MM para obtener los microestados (configuraciones) del sistema molecular de