Influencia del metabolismo lipídico sobre la resistencia a doxorrubicina en células de cáncer de ovario.

Abstract

El cáncer de ovario representa un desafío crítico en la oncología ginecológica, siendo la quinta causa de muerte por cáncer en mujeres y la segunda entre los cánceres ginecológicos. La alta tasa de mortalidad se atribuye principalmente al diagnóstico tardío, así como a la recidiva frecuente y la resistencia a las drogas antineoplásicas utilizadas en la quimioterapia. En los últimos años, se ha reconocido que la reprogramación metabólica juega un papel fundamental en la iniciación y progresión del cáncer. Aunque la glicólisis aeróbica (efecto Warburg) ha sido ampliamente estudiada como la perturbación metabólica predominante en las células cancerosas, investigaciones previas han revelado que la inhibición de esta vía no impacta significantemente en la resistencia a los agentes antineoplásicos en el cáncer de ovario. En cambio, análisis metabolómicos han sugerido que los cambios en el metabolismo lipídico pueden ser cruciales en este fenómeno. El metabolismo de los lípidos ha emergido como un área de interés debido a su contribución al crecimiento y proliferación de las células cancerosas. Estudios han demostrado que las células cancerosas, incluidas las de cáncer de ovario, exhiben una dependencia elevada de la síntesis y utilización de lípidos para satisfacer sus necesidades bioenergéticas. En esta tesis, investigamos la dependencia de la síntesis de ácidos grasos y β-oxidación en dos líneas celulares de cáncer de ovarios, una sensible y otra resistente a drogas, mediante el uso de inhibidores específicos sobre la resistencia a doxorrubicina. A través de análisis lipidómicos, identificamos un aumento en la expresión de glicerofosfolípidos, como fosfatidilcolina, exclusivamente en las células resistentes, Para el estudio de la inhibición de la síntesis de ácidos grasos y de la β-oxidación en las células cancerosas, se utilizaron dos drogas: orlistat, inhibidor de la ácido graso sintasa, y etomoxir, inhibidor de la carnitina palmitoiltransferasa 1. Evaluamos el efecto de los inhibidores sobre la proliferación celular y cuantificamos la expresión de ARNm de enzimas lipídicas y glicolíticas durante un período de 48 horas. Observamos que ambas inhibidores detuvieron la proliferación celular de manera dependiente de la dosis. Luego, evaluamos la sensibilidad a doxorrubicina mediante curva de dosisrespuestas en ambas líneas celulares tratadas con orlistat y etomoxir. Descubrimos que la inhibición de la síntesis de ácidos grasos en las células resistentes disminuyó la potencia farmacológica de doxorrubicina, mientras que la inhibición de la boxidación no indujo cambios. Estos hallazgos sugieren que, aunque las células resistentes presentan una predominancia por el metabolismo lipídico, la síntesis de ácidos grasos no es la vía metabólica asociada con los mecanismos de resistencia a drogas antineoplásicas ya que su bloqueo volvió aún más resistentes a este tipo celular, además de potenciar otras vías metabólicas como la β oxidación y la glicólisis, indicándonos que logran adaptarse y reprogramarse metabólicamente. Por otro lado, encontramos que la β-oxidación tiene un papel crucial en la supervivencia celular ya que su bloqueo prolongado provocó que estas células no lograran adaptarse metabólicamente, induciendo finalmente su muerte celular. Sin embargo, algunas células sobrevivieron ambas condiciones, destacando la heterogeneidad celular. Es fundamental continuar con la investigación del metabolismo en las células cancerosas que sobrevivieron a la inhibición de la síntesis de ácidos grasos y de la β-oxidación, ya que nos ayudaría a responder la incógnita sobre qué vía metabólica está volviendo resistente a las células cancerosas, además de proporcionar información crucial sobre la evolución del tumor en una paciente con cáncer de ovario, cuyas células cancerosas han logrado reprogramar su metabolismo celular debido a los cambios nutricionales y a la quimioterapia. Lograr concretar este conocimiento nos permitiría mejorar las estrategias terapéuticas en el cáncer de ovario.