Efecto del reciclamiento de vitamina C en la formación de neuritas.

Abstract

Vitamina C en su forma reducida, ácido ascórbico (AA), se encuentra altamente concentrada en la corteza cerebral y su transportador, el co-transportador de sodio/vitamina C isoforma 2 (SVCT2), se expresa principalmente a nivel neuronal permitiendo su entrada y acumulación. Debido a su función antioxidante, AA es rápidamente oxidado hacia ácido dehidroascórbico (DHA) al interior de las neuronas, sin embargo, si esta molécula se acumula puede inducir fuertes cambios metabólicos y muerte neuronal. En este contexto se ha descrito un tipo de acoplamiento neurona-astrocito conocido como reciclamiento de vitamina C, en el cual el astrocito capta el DHA para evitar su acumulación en el parénquima cerebral y así mantener la razón AA/DHA. Hasta la fecha se desconoce el rol de este mecanismo en la regulación de la morfología neuronal inmadura, particularmente, en el crecimiento de neuritas. En este trabajo, hemos desarrollado un cultivo primario de neuroesferas (NE) adheridas in vitro durante 12, 24, 48 y 72 horas utilizando AA o ácido retinoico (AR) como control positivo. Observamos que la acumulación gradual de DHA disminuye el crecimiento de neuritas, condición que fue inducida por tratamientos largos con AA. Esto se encuentra relacionado con un cambio en el ambiente redox, aumentando los ROS e induciendo modificaciones proteicas irreversibles, como carbonilación y glicación. Sin embargo, en presencia de células que captan eficientemente DHA, como astrocitos corticales, se mantiene el crecimiento de neuritas en el tiempo. Adicionalmente, realizamos aproximaciones in vivo para alterar el reciclamiento de vitamina C inyectando intracorticalmente un inhibidor del transporte de DHA mediante GLUT1. De esta manera, determinamos que una inyección aguda en la corteza externa con el inhibidor WZB117 induce una lesión cortical, en donde las neuronas postnatales presentan menor cantidad de neuritas, análisis que se llevo a cabo utilizando la impregnación de Golgi-Cox. Por lo tanto, hemos demostrado por primera vez que el reciclamiento de vitamina C puede regular la morfología neuronal inmadura durante el proceso de diferenciación y maduración.