Regulación de la localización de p27 por la GTPasa Rheb.

Abstract

La GTPasa pequeña Rheb es el conector molecular entre los complejos TSC y mTORC1, los cuales regulan procesos claves para el metabolismo celular y cuyo desbalance es responsable de numerosas patologías, incluida el cáncer. Nuestro laboratorio reportó que Rheb regula la actividad de AMPK y que Rheb influye en la localización de p27 hacia el citosol. No obstante, otras publicaciones han relacionado a AMPK en la estabilización de p27 en citosol, a su vez un recurrente aumento de CDK2 en el núcleo. También, se ha correlacionado que la localización citoplasmática de p27, como un mal pronóstico en algunos tipos de cáncer, como el de mamas, renal, tiroides, leucemia y miloides. Los últimos hallazgos de nuestro laboratorio en relación al cáncer de colon, se observó una sobreexpresión recurrente de Rheb. Esta sobreexpresión beneficiaría a la sobrevivencia celular mediada por p27. Además de este hallazgo, se encontró una mutación de Rheb, que se denominó como Rheb E40k. A partir de estos datos se infiere que esta mutación favorece también esta función. La suma de estos antecedentes nos permite proponer que en condiciones de estrés metabólico, Rheb promueve la localización citosólica de p27, a través de la activación de AMPK. así como también lo realiza Rheb E40k, que promueve la localización citosólica de p27, a través de la activación de AMPK. Para esto, se utilizó un modelo celular adecuado para dichas condiciones. Se utilizaron células MEFs TSC2 +/+, centrandonos en la reprogramación del metabolismo energético de la célula. Para analizar la localización de p27 en relación a la sobeexpresión de Rheb y activación de AMPK, se utilizó un inhibidor de la quinasa de AMPK. Se observó, por medio de Western blot e inmunocitoquímica, la localización de p27. Con estos resultados podemos concluir, que Rheb wt al activar AMPK promueve la localización de p27 hacia el citosol en condiciones de estrés metabólico. Sin embargo, los resultados obtenidos en relación a la mutante Rheb E40k abren nuevas incertidumbres en torno a esta mutación, debido a su comportamiento anormal en diferentes condiciones. Estos resultados abarcan nuevos conocimientos en relación a los mecanismos moleculares que se alteran en el cáncer, proporcionando nuevos blancos terapéuticos contra esta patología.