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Title: Rol de GKRP y de la cetogénesis glial en el glucosensing hipotalámico.
Authors: García Robles, María de los Ángeles, supervisora de grado
Salgado Mendoza, Magdiel Andrés
Keywords: Homeostasis -- Fisiología;Proopiomelanocortina;Obesidad;Glucosa;Dieta Cetogénica
Issue Date: 2019
Publisher: Universidad de Concepción, Facultad de Ciencias Biológicas, Departamento de Biología Celular y Molecular.
Abstract: El hipotálamo es una región cerebral que tiene como una de sus principales funciones mantener la homeostasis energética. En él, se han identificado núcleos neuronales donde se concentran poblaciones neuronales comprometidas en esta función, tal como el núcleo arqueado (ARC). El ARC se ubica próximo al tercer ventrículo (3V), cuyas paredes basales están revestidas por células tipo glia radial, los tanicitos. A través de sus procesos, estas células contactan a la eminencia media, región libre de barrera hematoencefálica, por lo que se encuentran en una posición privilegiada para detectar hormonas o nutrientes como la glucosa. Previamente, hemos demostrado que los tanicitos responden a glucosa con incrementos de calcio intracelular, liberación de lactato y ATP, lo que puede ser revertido usando inhibidores de la enzima glucoquinasa (GK). Bajo este paradigma, en esta tesis nos propusimos en primer lugar evaluar la modulación de la actividad y localización subcelular de GK en tanicitos gracias a la manipulación del nivel de expresión de GKRP, el único inhibidor endógeno de GK. Los resultados demostraron que la sobreexpresión de GKRP en tanicitos lleva a una inhibición de la actividad de GK y a su secuestro nuclear en baja glucosa. En ratas que sobreexpresan GKRP en tanicitos se altera la expresión de neuropéptidos hipotalámicos en respuesta a glucosa y aumenta la avidez alimenticia en ratas ayunadas. Por otro lado, el silenciamiento de GKRP promueve una localización citoplasmática de GK, la cual se asoció a una caída altamente significativa en la ingesta alimenticia y peso corporal, relacionadas a un aumento de la saciedad. Estos resultados están de acuerdo con un mecanismo indirecto de regulación de la ingesta, donde la glía toma glucosa y libera lactato a las neuronas del ARC. En este contexto, nos preguntamos si neuronas POMC, inductoras de saciedad, responden a lactato, por lo que utilizamos ratones transgénicos POMC-EGFP y evaluamos mediante electrofisiología la actividad neuronal en respuesta a glucosa y lactato. Los resultados mostraron que neuronas POMC responden más rápidamente y con mayor potencia a lactato que a glucosa, y que la respuesta a glucosa es dependiente de la actividad de los transportadores de monocarboxilato, reforzando el rol de los tanicitos en este proceso. De manera interesante, hemos demostrado mediante RT-qPCR y electrofisiología que βHB, otro monocarboxilato y principal producto de la cetogénesis hepática, es capaz de inhibir a neuronas POMC. Adicionalmente, demostramos por primera vez que los tanicitos son capaces de producir cuerpos cetónicos in vitro como consecuencia de una deprivación energética, producción que es potenciada por AMPK y cuya liberación depende de transportadores de monocarboxilato (MCTs). En este escenario, hemos postulado que los tanicitos pueden liberar βHB como una señal paracrina en el hipotálamo mediobasal y modular de esta manera el comportamiento alimenticio luego de un ayuno. Para poner a prueba esta hipótesis hemos evaluado el efecto de βHB icv sobre el comportamiento alimenticio de ratas adultas. Los resultados muestran un aumento significativo en la ingesta alimenticia durante las primeras 6 h de registro mientras que este parámetro fue menor luego de 24 h. En resumen, nuestros resultados indican que los tanicitos son capaces de producir lactato y βHB, los cuales poseen efectos opuestos sobre la actividad de neuronas “sensibles a glucosa”, modulando recíprocamente el comportamiento alimenticio en ratas.
Description: Tesis para optar al grado de Doctor en Ciencias Biológicas, área Biología Celular y Molecular.
URI: http://repositorio.udec.cl/jspui/handle/11594/758
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