El ojo es el órgano sensorial fotosensible encargado de proporcionar la visión en los animales, y que es necesario para el correcto desarrollo y adaptación de los organismos en el medio que habitan. Tanto la retina como la córnea son componentes que otorgan funcionalidad exclusiva al globo ocular. Por lo tanto, alteraciones en su estructura se traducen en un déficit de la capacidad visual de los animales. Tanto las ciliopatías como el queratocono, son dos ejemplos de patologías que afectan a la visión en humanos. Las ciliopatías constituyen un grupo de trastornos que afectan a la retina, entre otras estructuras. Por otro lado, el queratocono se caracteriza por un defecto en la estructura de la córnea, ocasionando un adelgazamiento bilateral progresivo que afecta a la calidad visual de quienes lo padecen. Si bien, en la última década se han logrado avances significativos en el entendimiento de los fenotipos asociados a ambas patologías, aún existe una brecha en el conocimiento de su etiología genética y de los mecanismos moleculares involucrados en su desarrollo. El sistema modelo de vertebrados pez cebra (Danio rerio) representa una valiosa herramienta genética para estudiar afecciones oculares retinianas como corneales. Lo anterior, debido a que dado a que el ojo de este organismo presenta similitudes estructurales de estos dos componentes con el de humano. En este trabajo de tesis se realizó la caracterización genético-molecular de los genes ift80 y pnpla2, cuya pérdida de función se encuentra asociada a ciliopatías y al queratocono, respectivamente. Adicionalmente, se realizó una caracterización fenotípica del mutante ift80 del pez cebra. Así, el análisis fenotípico del ojo del mutante ift80 revela la pérdida de las capas externas de la retina que incluyen a los fotorreceptores. Esto sugiere un control por parte del gen ift80 en la formación y mantenimiento de los fotorreceptores en vertebrados. Por otro lado, nuestros resultados indican que el factor Pnpla2 del pez cebra posee características genéticas, estructurales y funcionales homólogas a su versión descrita en mamíferos. Lo anterior sugiere que Pnpla2 jugaría un rol en el mantenimiento y función de la córnea en teleósteos y que el pez cebra sería un excelente modelo para el estudio de la biología de esta importante estructura ocular. Estudios futuros de pérdida de función de Pnpla2 serán requeridos para determinar su modo de acción molecular en la homeostasis del ojo. Tomar ventaja de los estudios de asociación genotipo-fenotipo durante períodos post-embrionarios del desarrollo incrementarán nuestro conocimiento de la red genética que regula la formación, mantenimiento y función de estructuras oculares, como así también de las causas moleculares de patologías que las afectan y eventualmente, contribuir a mejoras clínicas a estas.
The eye is the photosensitive sensory organ responsible for providing vision in animals, and is necessary for the correct development and adaptation of organisms to the environment they inhabit. Both the retina and the cornea are components that provide exclusive functionality to the eyeball. Therefore, alterations in their structure result in a deficit in the visual capacity of animals. Both ciliopathies and keratoconus are two examples of pathologies that affect vision in humans. Ciliopathies are a group of disorders that affect the retina, among other structures. On the other hand, keratoconus is characterized by a defect in the structure of the cornea, causing a progressive bilateral thinning that affects the visual quality of those who suffer from it. Although significant advances have been made in the last decade in the understanding of the phenotypes associated with both pathologies, there is still a gap in the knowledge of their genetic etiology and the molecular mechanisms involved in their development. The vertebrate model system zebrafish (Danio rerio) represents a valuable genetic tool to study retinal and corneal eye conditions. This is due to the fact that the eye of this organism presents structural similarities of these two components with the human eye. In this thesis work, the genetic-molecular characterization of the ift80 and pnpla2 genes, whose loss of function is associated with ciliopathy and keratoconus, respectively, was performed. Additionally, a phenotypic characterization of the zebrafish ift80 mutant was performed. Thus, phenotypic analysis of the eye of the ift80 mutant reveals loss of the outer retinal layers including photoreceptors. This suggests a control by the ift80 gene in the formation and maintenance of photoreceptors in vertebrates. On the other hand, our results indicate that the zebrafish Pnpla2 factor possesses genetic, structural and functional characteristics homologous to its version described in mammals. This suggests that Pnpla2 may play a role in the maintenance and function of the cornea in teleosts and that zebrafish would be an excellent model for studying the biology of this important ocular structure. Future loss-of-function studies of Pnpla2 will be required to determine its molecular mode of action in eye homeostasis. Taking advantage of genotype-phenotype association studies during post-embryonic periods of development will increase our knowledge of the genetic network that regulates the formation, maintenance and function of ocular structures, as well as the molecular causes of pathologies that affect them and eventually contribute to clinical improvements to these.
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