Efecto de PMA sobre una variante nuclear de catepsina L y la activación del factor de transcripción CDP/Cux en células Caco-2.

Abstract

El estudio de los mecanismos moleculares subyacentes al desarrollo del cáncer comprende el uso de compuestos capaces de actuar como promotores tumorales, los que favorecen la proliferación de células incompletamente transformadas. Dentro de ellos, uno de los más ampliamente utilizados es forbol 12-miristato 13-acetato o PMA. Los efectores a nivel celular de este compuesto corresponden a una familia de serina-treonina quinasas, conocidas como “Proteína quinasa C” o PKC, que participan en distintas vías de transducción de señales, regulando procesos como diferenciación, sobrevivencia y proliferación celular. PMA es capaz de producir la activación y posterior depleción de las distintas isoformas de PKC y generar así un fenotipo canceroso mediante la desregulación de complejas vías de transducción de señales y la activación o inactivación de efectores corriente abajo de PKC. Dentro de las proteínas que se ven alteradas bajo el tratamiento con PMA, se encuentra la cisteíno proteasa Catepsina L, ya que la exposición a este compuesto durante periodos de tiempo prolongados incrementa los niveles de expresión de esta proteína. Catepsina L participa en la degradación terminal de proteínas en los lisosomas, sin embargo, realiza otras funciones dentro de la célula, las cuales requieren que se localice en otros compartimentos celulares. Un ejemplo de lo anterior es el rol que ejerce esta proteasa a nivel nuclear, donde participa en la activación por clivaje del factor de transcripción CDP/Cux en la transición G1/S del ciclo celular, permitiendo así la transcripción de genes necesarios para llevar a cabo la síntesis de ADN. Este factor de transcripción, previa transición G1/S, se encuentra inactivado por fosforilación mediada por PKC, por lo que su actividad también se ha visto alterada en presencia de PMA, disminuyendo su capacidad de unión a ADN in vitro luego de tratamientos de corta duración.