Búsqueda de moléculas bioisostéricas análogas a M554 Y M890 con efecto farmacológico en la respuesta del receptor de glicina a altas concentraciones de etanol.

Abstract

El etanol es una droga que presenta altos índices de consumo. Actúa principalmente como un inhibidor neuronal, con un efecto inicial estimulante caracterizado por desinhibición emocional. A medida que aumenta la dosis se observan síntomas graves como la depresión respiratoria, coma y finalmente la muerte en muchos casos. Esta molécula interfiere con distintos blancos celulares, entre ellos el receptor de glicina (GlyR), canal iónico que es potenciado por el etanol. En el último tiempo se ha identificado a la proteína Gβγ como responsable de esta activación al interactuar en el dominio citoplasmático característico del receptor. La determinación de la estructura de la proteína Gβγ y su rol sobre el receptor de glicina ha permitido realizar avances en la búsqueda de un fármaco capaz de inhibir los efectos provocados por el etanol. Diversos estudios han buscado un inhibidor de Gβγ enfocándose en el uso de péptidos, para luego continuar con moléculas pequeñas como M554 y M890 que actúan sobre Gβγ inhibiendo parcialmente los efectos del etanol. Basándose en las estructuras de estas moléculas se logró identificar las moléculas (R,S)-M554_3, (S)- M554_13, (R)-M554_13, M809_4 y M809_5 las cuales logran establecer interacciones en el hotspot de Gβγ de acuerdo a análisis bioinformáticos, y en ensayos de viabilidad celular demostraron no inducir muerte celular. A partir del tema expuesto se propone realizar la siguiente investigación que tiene como objetivo general: Identificar nuevas moléculas pequeñas capaces de actuar como inhibidores de los efectos del etanol sobre la activación del receptor de glicina. La primera etapa de este trabajo consistió en estudiar la acción del etanol sobre la conectividad sináptica y la interferencia de las moléculas M809_4 y M809_5 sobre este efecto. Obteniendo como resultado disminución en la frecuencia de las transitorias de Ca2+ por etanol intracelular. De igual forma, se obtiene disminución en la frecuencia por parte de M809_5, efecto que es potenciado en presencia de etanol. Además, mediante ensayos de rotarod acelerado se comprobó que las moléculas M809_4 y M809_5 inducen recuperación de la coordinación motora en ratones intoxicados por etanol. Para la segunda etapa se presentan las moléculas (R,S)-4M554_2, (R)-2T_181, (S)-2T_175 y (R)-2T_175 ligandos que no afectan la sobrevida celular y que se proponen para continuar con la búsqueda de inhibidores de Gβγ.