Browsing by Author "Macaya Zapata, Luis Alejandro"

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    Campos de fuerza derivados de la mecánica cuántica para la predicción de especificidad y selectividad en complejos proteína-ligando.
    (Universidad de Concepción, 2025) Macaya Zapata, Luis Alejandro; Vöhringer Martínez, Esteban
    La industria farmacéutica ha buscado de manera constante acelerar y abaratar el descubrimiento de nuevas moléculas activas, apoyándose creciente mente en métodos computacionales para la predicción y validación de compuestos. Entre ellos destacan la estimación de la energía libre de unión absoluta, así como la evaluación de especificidad y selectividad en complejos proteína-ligando como los más desafiantes. Para estos fines se han empleado metodologías de acoplamiento molecular, cálculos de punto final y enfoques termodinámicos basados en transformaciones alquímicas o geométricas, ca paces de describir con alta exactitud los principios físico-químicos que gobiernan la formación de complejos moleculares. En particular, los métodos de perturbación alquímica y de no equilibrio han demostrado gran potencial por su exactitud, capacidad de paralelización y mejor muestreo conformacional. Sin embargo, persisten limitaciones asociadas a la adecuada descripción de interacciones intra- e intermoleculares, usualmente modeladas mediante campos de fuerza clásicos no polarizables. En este contexto, la parametrización de moléculas pequeñas representa un desafío central, especialmente para la asignación precisa de parámetros no enlazantes en ambientes químicos diversos. Recientes avances, como los promovidos por la iniciativa cooperativa y de ciencia abierta Open Force Field, han aprovechado datos de mecánica cuántica de alto nivel en la generación de mejores campos de fuerza. Por otro lado, metodologías de partición de densidad electrónica desarrollados en nuestro laboratorio, han permitido mejorar la asignación de cargas atómicas y parámetros de Lennard-Jones, obteniendo propiedades atómicas desde primeros principios. Sobre esta base, en esta tesis se desarrolló la herramienta de código abierto ffparaim, destinada a la derivación automatizada de parámetros no enlazantes mediante el protocolo D-MBIS. Este enfoque incorpora el entorno molecular explícito durante la partición de la densidad electrónica, generando parámetros más representativos para campos de fuerza no polarizables. Las simulaciones realizadas mostraron mejoras significativas en la predicción de energías libres de unión absoluta en sistemas modelo de referencia. En el conjunto de ligandos del sistema BRD4(1) se obtuvo un error cuadrático medio inferior a 1 kcal·mol−1 en ligandos neutros, mientras que la evaluación de selectividad de bromosporina en distintos bromodominios y el sistema modelo lisozima T4 L99A/M102Q dieron en manifiesto la importancia crítica de factores adicionales, como el cambio conformacional del receptor y la correcta definición de la pose inicial del ligando. Corrigiendo estos factores se logró alcanzar predicciones dentro de la exactitud química. En conjunto, los resultados validan la utilidad de la herramienta computacional generada en esta tesis y de los parámetros no enlazantes derivados mediante la metodología D-MBIS como una estrategia sólida para aumentar la exactitud de campos de fuerza no polarizables en la predicción de afinidad. Estos sientan las bases para el desarrollo de metodologías de simulaciones de dinámica molecular con campos de fuerza a la medida y estrategias de diseño de fármacos con un enfoque más fundamentado en principios físicos.
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