Browsing by Author "Rivas Morales, Yerko Ignacio"

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    Contribución de las lipoproteínas nativas y oxidadas a la esteroidogénesis de células de cáncer de próstata resistente a la castración y su progresión bioquímica.
    (Universidad de Concepción, 2023) Rivas Morales, Yerko Ignacio; González Chavarría, Iván Antonio
    El cáncer de próstata (CaP) avanzado, depende de andrógenos para su proliferación y sobrevida, por lo cual es tratado con terapia de privación de andrógenos (ADT). La mayoría de los pacientes presenta resistencia al tratamiento y desarrollan CaP resistente a la castración (CRPC). El CRPC, paradójicamente, aún depende de la señalización del receptor de andrógenos (AR). Dos de los mecanismos que explican este fenómeno son: 1) La sobreexpresión de AR e isoformas constitutivamente activas como AR-V7 y 2) la esteroidogénesis intracrina (o intratumoral) en donde se genera la expresión de toda la maquinaria para la síntesis de andrógenos partir del colesterol para la activación de AR en condiciones de ADT. Se ha demostrado que las células CRPC disminuyen la síntesis interna de colesterol (vía del mevalonato) y aumentan la captación de lipoproteínas modificadas, por lo cual, la captación exógena de colesterol desde el extracelular cobra relevancia en CRPC. Nuestra hipótesis es que las lipoproteínas de baja densidad oxidadas (oxLDL, una forma modificada LDL) y no las lipoproteínas de baja densidad nativas (nLDL) contribuyen significativamente al desarrollo del fenotipo CRPC mediante la promoción de la expresión de enzimas esteroidogénicas y marcadores de progresión en células de CRPC in vitro. Nuestros resultados muestran que la LDL oxidada y no LDL contribuye a la esteroidogénesis intratumoral, a través de la sobreexpresión de enzimas esteroidogénicas como CYP17A1 y AKR1C1 y a través de la inducción de una progresión bioquímica in vitro evidenciada por la sobreexpresión de PSA, AR y AR-V7, en las líneas celulares C4-2B y 22RV1, incrementado su fenotipo CRPC.
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    Desarrollo de un prototipo de plataforma de evaluación de moléculas con actividad potencial frente al cáncer de próstata resistente a la castración y resistente a la abiraterona.
    (Universidad de Concepción, 2024) Rivas Morales, Yerko Ignacio; González Chavarría, Iván Antonio
    El cáncer es una de las principales causas de muerte en el mundo. En Chile, el cáncer de próstata (CaP) es la neoplasia maligna más prevalente y con mayor mortalidad en hombres, y el costo de tratamiento asociado a esta patología es elevado, lo que la convierte en un problema de salud pública. El tratamiento principal para el cáncer de próstata avanzado es la terapia hormonal o terapia de privación de andrógenos (ADT). Sin embargo, un porcentaje significativo de pacientes que recibe ADT desarrolla resistencia, evolucionando a cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC). La alternativa terapéutica de última línea para el CRPC es la Abiraterona, un inhibidor selectivo de la enzima esteroidogénica CYP17A1, pero un tercio de los pacientes tratados con este fármaco también desarrollan resistencia, reduciendo su eficacia y limitando la sobrevida. Por lo tanto, es esencial encontrar nuevas estrategias y moléculas para tratar el CRPC resistente a Abiraterona. La evidencia científica actual indica que no existen herramientas celulares y moleculares comerciales o metodologías estandarizadas para evaluar compuestos con potencial terapéutico contra el CRPC resistente a la Abiraterona. En esta tesis, desarrollamos un prototipo de plataforma para la identificación de compuestos y/o moléculas contra el CRPC resistente a la Abiraterona mediante la generación de dos modelos celulares resistentes y la estandarización de una metodología para evaluar la actividad citotóxica o citostática de dichos compuestos. Los modelos celulares de CRPC resistente a la Abiraterona fueron generados mediante el tratamiento crónico de células de CRPC 22RV1 y C4-2B con concentraciones crecientes del fármaco. La estandarización de la metodología de evaluación de compuestos se realizó comparando la información obtenida y las limitaciones metodológicas de los métodos de cristal violeta y el análisis de proliferación y muerte en tiempo real. Nuestros resultados muestran que es posible generar dos modelos de CRPC resistente a la Abiraterona (AbiR), diferenciados fenotípicamente por la sobreexpresión de los marcadores de resistencia a ADT y Abiraterona: AR, CYP17A1, 17β-HSD y PSA, en comparación con las células parentales (wt). Los modelos de CRPC resistentes a la Abiraterona fueron validados por un aumento significativo en la resistencia al fármaco, con un porcentaje de resistencia mayor al 20%. Además, el análisis de proliferación y muerte en tiempo real presentó múltiples ventajas en términos de cantidad de información, precisión, y tiempos, en comparación con el método de cristal violeta. Se evaluaron 5 compuestos con actividad potencial frente al CRPC resistente a la Abiraterona utilizando un sistema semiautomatizado de ensayos de citotoxicidad mediante tratamientos con una plataforma robótica y análisis de proliferación y muerte en tiempo real. Esto permitió identificar actividad diferencial de estos 5 compuestos en los modelos de CRPC AbiR en comparación con las células CRPC wt.
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