Browsing by Author "Smith Ghigliotto, Javiera Fernanda"

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    SVCT2 y sus efectos en la arborización dendrítica de motoneuronas humanas; un modelo de Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) in vitro.
    (Universidad de Concepción, 2024) Smith Ghigliotto, Javiera Fernanda; Nualart Santander, Francisco Javier; Salazar Martínez, Katterine Andrea
    La Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa multifactorial caracterizada principalmente por la pérdida selectiva y progresiva de motoneuronas (MNs). Los pacientes rara vez sobreviven más de 5 años luego de la aparición de los síntomas, debido a que el conocimiento limitado de sus causas subyacentes ha dificultado el desarrollo de terapias con efectos más significativos que los modestamente desarrollados hasta ahora. La primera mutación descubierta causante de ELA se encuentra en el gen que codifica la Superóxido Dismutasa de Cobre y Zinc 1 (SOD1), una enzima antioxidante que cataliza la dismutación del anión superóxido en oxígeno y peróxido de hidrógeno, cuyas mutaciones se convierten en la segunda causa más frecuente de la enfermedad. En específico, la mutación SOD1G93A, el modelo más utilizado en el estudio de la enfermedad provoca en un primer momento, estrés oxidativo y reducciones en la arborización dendrítica y axonal, seguido de hiperexcitabilidad, denervación y finalmente la muerte de MNs. En el desafío de buscar moléculas neuroprotectoras en el contexto de ELA, investigaciones anteriores han asociado a deficiencias en los niveles de vitamina C (VC), con un alto riesgo en la obtención de la enfermedad, lo que podría explicarse principalmente por sus propiedades antioxidantes, así como por el fortalecimiento que el ácido ascórbico (AA), la forma reducida de la VC y su transportador cerebral, SVCT2 provocan en la viabilidad celular y en la diferenciación y maduración de distintas células neuronales, demostrando así, sus efectos neuroprotectores. Por lo tanto, nuestra hipótesis de trabajo se basó en que la sobreexpresión de SVCT2 promueve la recuperación de la arborización dendrítica luego del daño celular inducido por la mutación SOD1G93A en un modelo in vitro de ELA en MNs espinales humanas generadas desde células madre pluripotentes inducidas (iPSCs). En este contexto, se demostró que la sobreexpresión de SVCT2 en neuronas enfermas, recuperó el 63,9% y el 105% de la red dendrítica y axonal, respectivamente, redes que, fueron gravemente disminuidas por la mutación SOD1G93A. Por otra parte, en MNs la mutación causó pérdidas en la expresión de la tinción de la proteína presináptica piccolo y aumentos en la inmunofluorescencia de PSD95, probablemente fortaleciendo la excitotoxicidad. Mientras que al sobreexpresar SVCT2, las células recuperaron parcialmente los niveles de piccolo y disminuyeron la tinción de PSD95, probablemente reduciendo a su vez la excitotoxicidad. Los efectos morfológicos y a nivel de proteínas sinápticas provocados por la mutación SOD1G93A en nuestras MNs humanas representan temporalmente a la etapa presintomática de la enfermedad. Finalmente, la sobreexpresión de SVCT2 fortaleció la maduración morfológica de MNs sanas y recuperó la red dendrítica y axonal, previamente degenerada por la expresión de SOD1G93A en MNs humanas.
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