La potenciación del receptor de glicina por etanol en neuronas D1 MSN del núcleo Accumbens regula el consumo y preferencia por etanol.
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Date
2020
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Publisher
Universidad de Concepción.
Abstract
Las áreas cerebrales que forman el circuito neuronal de recompensa también
participan en el control del consumo de etanol. El núcleo Accumbens (nAc) es una importante región de este circuito que expresa receptores de glicina (R-Gli), un canal iónico inhibitorio activado por ligando. Estudios recientes reportaron la presencia de distintas subunidades del R-Gli en el nAc, siendo la 1 la más prevalente. Se reportó también una mayor sensibilidad a glicina del R-Gli, así como una mayor densidad de corriente en neuronas de tipo D1 MSN del nAc al comparar con las neuronas de tipo D2 MSN. Sin embargo, existe un número de interrogantes que necesitan responderse sobre el rol en el control de la excitabilidad neuronal, la sensibilidad a etanol y la conformación del R-Gli en el nAc.
Este trabajo de tesis, utilizando técnicas como inyección de adenovirus asociados y modelos de ratones modificados genéticamente, se aportó información por primera vez sobre el origen de la inervación glicinérgica en el nAc, la que provenía del mesencéfalo. Además, detectamos corrientes tónicas mediadas por el R-Gli en neuronas D1 MSN, las que fueron sensibles a bajas concentraciones de etanol (desde 10 mM). Encontramos que etanol causó una disminución significativa en el disparo de potenciales de acción solo en neuronas D1 MSN, implicando un efecto en la denominada vía directa, que favorece las conductas adictivas.
Utilizamos, además un ratón modificado genéticamente, generado por nuestro grupo de colaboradores, denominado KI 2, el cual presenta una mutación en residuos que son importantes para la potenciación por etanol cuando se expresa el R-Gli con conformación 2. Los R-Gli en neuronas del nAc de este ratón se potenciaban significativamente menos por etanol que en el ratón WT. Estas neuronas presentaron corrientes tónicas insensibles a etanol, lo cual tampoco provocó cambios en la excitabilidad del nAc del ratón KI 2, lo que si ocurría en el ratón WT. Por lo tanto, apoyando la idea que la subunidad 2 del R-Gli tendría un rol en la regulación inhibitoria del nAc.
Los resultados obtenidos en los estudios de comportamiento mostraron que el ratón KI 2 se comportaba de manera similar al ratón WT, lo que implicó que la mutación no afectaba la funcionalidad del receptor. La administración de dosis intoxicantes de etanol (> 2 g/kg) en el ratón KI 2 mostró que estos se recuperaban más rápido que los WT. Adicionalmente, los ratones KI 2 consumieron más etanol que los ratones WT en los primeros días de prueba (modelo de binge drinking), apoyando una función protectora del R-Gli contra la ingesta excesiva de alcohol.
En conclusión, esta tesis permitió responder varias interrogantes sobre la función del R-Gli en el nAc, específicamente en neuronas D1 MSN y su sensibilidad a etanol. La subunidad 2 posee una función inhibitoria sobre la excitabilidad en el nAc en presencia de etanol, lo que se pierde en el modelo KI. La disminución de la sensibilidad del R-Gli mutado se traduce en una marcada reducción de la sedación y un aumento del consumo de etanol. Todos estos resultados proporcionan nuevos elementos que ayudan a entender las bases neurobiológicas de los efectos de etanol en el cerebro.
Description
Tesis para optar al grado de Doctor en Ciencias Biológicas, área Biología Celular y Molecular
Keywords
Trastornos del Sistema Nervioso Inducidos por Alcohol, Etanol, Receptores de Glicina, Núcleo Accumbens, Efecto del Alcohol