Influencia del metabolismo lipídico sobre la resistencia a doxorrubicina en células de cáncer de ovario.
| dc.contributor.advisor | Zúñiga Arbalti, Felipe | es |
| dc.contributor.advisor | Ormazábal Valladares, Valeska | es |
| dc.contributor.author | Toledo Oñate, Karin Ignacia | es |
| dc.date.accessioned | 2024-04-03T09:32:11Z | |
| dc.date.accessioned | 2024-05-16T18:49:09Z | |
| dc.date.accessioned | 2024-08-29T16:11:32Z | |
| dc.date.available | 2024-04-03T09:32:11Z | |
| dc.date.available | 2024-05-16T18:49:09Z | |
| dc.date.available | 2024-08-29T16:11:32Z | |
| dc.date.issued | 2024 | |
| dc.description | Tesis presentada para optar al grado de Magister en Bioquímica Clínica e Inmunología | es |
| dc.description.abstract | El cáncer de ovario representa un desafío crítico en la oncología ginecológica, siendo la quinta causa de muerte por cáncer en mujeres y la segunda entre los cánceres ginecológicos. La alta tasa de mortalidad se atribuye principalmente al diagnóstico tardío, así como a la recidiva frecuente y la resistencia a las drogas antineoplásicas utilizadas en la quimioterapia. En los últimos años, se ha reconocido que la reprogramación metabólica juega un papel fundamental en la iniciación y progresión del cáncer. Aunque la glicólisis aeróbica (efecto Warburg) ha sido ampliamente estudiada como la perturbación metabólica predominante en las células cancerosas, investigaciones previas han revelado que la inhibición de esta vía no impacta significantemente en la resistencia a los agentes antineoplásicos en el cáncer de ovario. En cambio, análisis metabolómicos han sugerido que los cambios en el metabolismo lipídico pueden ser cruciales en este fenómeno. El metabolismo de los lípidos ha emergido como un área de interés debido a su contribución al crecimiento y proliferación de las células cancerosas. Estudios han demostrado que las células cancerosas, incluidas las de cáncer de ovario, exhiben una dependencia elevada de la síntesis y utilización de lípidos para satisfacer sus necesidades bioenergéticas. En esta tesis, investigamos la dependencia de la síntesis de ácidos grasos y β-oxidación en dos líneas celulares de cáncer de ovarios, una sensible y otra resistente a drogas, mediante el uso de inhibidores específicos sobre la resistencia a doxorrubicina. A través de análisis lipidómicos, identificamos un aumento en la expresión de glicerofosfolípidos, como fosfatidilcolina, exclusivamente en las células resistentes, Para el estudio de la inhibición de la síntesis de ácidos grasos y de la β-oxidación en las células cancerosas, se utilizaron dos drogas: orlistat, inhibidor de la ácido graso sintasa, y etomoxir, inhibidor de la carnitina palmitoiltransferasa 1. Evaluamos el efecto de los inhibidores sobre la proliferación celular y cuantificamos la expresión de ARNm de enzimas lipídicas y glicolíticas durante un período de 48 horas. Observamos que ambas inhibidores detuvieron la proliferación celular de manera dependiente de la dosis. Luego, evaluamos la sensibilidad a doxorrubicina mediante curva de dosisrespuestas en ambas líneas celulares tratadas con orlistat y etomoxir. Descubrimos que la inhibición de la síntesis de ácidos grasos en las células resistentes disminuyó la potencia farmacológica de doxorrubicina, mientras que la inhibición de la boxidación no indujo cambios. Estos hallazgos sugieren que, aunque las células resistentes presentan una predominancia por el metabolismo lipídico, la síntesis de ácidos grasos no es la vía metabólica asociada con los mecanismos de resistencia a drogas antineoplásicas ya que su bloqueo volvió aún más resistentes a este tipo celular, además de potenciar otras vías metabólicas como la β oxidación y la glicólisis, indicándonos que logran adaptarse y reprogramarse metabólicamente. Por otro lado, encontramos que la β-oxidación tiene un papel crucial en la supervivencia celular ya que su bloqueo prolongado provocó que estas células no lograran adaptarse metabólicamente, induciendo finalmente su muerte celular. Sin embargo, algunas células sobrevivieron ambas condiciones, destacando la heterogeneidad celular. Es fundamental continuar con la investigación del metabolismo en las células cancerosas que sobrevivieron a la inhibición de la síntesis de ácidos grasos y de la β-oxidación, ya que nos ayudaría a responder la incógnita sobre qué vía metabólica está volviendo resistente a las células cancerosas, además de proporcionar información crucial sobre la evolución del tumor en una paciente con cáncer de ovario, cuyas células cancerosas han logrado reprogramar su metabolismo celular debido a los cambios nutricionales y a la quimioterapia. Lograr concretar este conocimiento nos permitiría mejorar las estrategias terapéuticas en el cáncer de ovario. | es |
| dc.description.abstract | Ovarian cancer represents a critical challenge in gynecological oncology, ranking as the fifth leading cause of cancer death in women and the second among gynecological cancers. Its high mortality rate is primarily attributed to late diagnosis, frequent recurrence, and resistance to antineoplastic drugs used in chemotherapy. In recent years, the fundamental role of metabolic reprogramming in cancer initiation and progression has been acknowledged. Although aerobic glycolysis (the Warburg effect) has been extensively studied as the predominant metabolic disturbance in cancer cells, previous research has revealed that inhibiting this pathway does not significantly impact resistance to antineoplastic agents in ovarian cancer. Instead, metabolomic analyses have suggested that changes in lipid metabolism may be crucial in this phenomenon. Lipid metabolism has emerged as an area of interest due to its contribution to cancer cell growth and proliferation. Studies have demonstrated that cancer cells, including those in ovarian cancer, exhibit a heightened dependence on lipid synthesis and utilization to meet their bioenergetic needs. In this thesis, we investigated the dependence of fatty acid synthesis and β oxidation in two ovarian cancer cell lines, one sensitive and one drug-resistant, using specific inhibitors against doxorubicin resistance. Through lipidomic analyses, we identified an increase in the expression of glycerophospholipids, such as phosphatidylcholine, exclusively in resistant cells. For the study of fatty acid synthesis and β-oxidation inhibition in cancer cells, two drugs were used: orlistat, an inhibitor of fatty acid synthase, and etomoxir, an inhibitor of carnitine palmitoyltransferase 1. We evaluated the inhibitors' effects on cell proliferation and quantified the mRNA expression of lipid and glycolytic enzymes over a 48-hour period. We observed that both inhibitors halted cell proliferation in a dose-dependent manner. We then assessed doxorubicin sensitivity through dose-response curves in both cell lines treated with orlistat and etomoxir. We found that inhibiting fatty acid synthesis in resistant cells reduced doxorubicin pharmacological potency, while β oxidation inhibition did not induce changes. These findings suggest that, although resistant cells exhibit a predominance of lipid metabolism, fatty acid synthesis is not the metabolic pathway associated with antineoplastic drug resistance, as its blockade made these cells even more resistant, while also enhancing other metabolic pathways such as β-oxidation and glycolysis, indicating their ability to adapt and reprogram metabolically. Moreover, we found that β-oxidation plays a crucial role in cell survival, as prolonged blockade prevented these cells from adapting metabolically, ultimately inducing cell death. However, some cells survived both conditions, highlighting cellular heterogeneity. It is essential to continue investigating metabolism in cancer cells that survived fatty acid synthesis and β oxidation inhibition, as this would help us answer the question of which metabolic pathway is rendering cancer cells resistant, while also providing crucial information about tumor evolution in ovarian cancer patients, whose cancer cells have managed to reprogram their metabolism due to nutritional changes and chemotherapy. Achieving this understanding would allow us to improve therapeutic strategies in ovarian cancer. | en |
| dc.description.campus | Concepción | es |
| dc.description.departamento | Departamento de Bioquímica Clínica e Inmunología | es |
| dc.description.facultad | Facultad de Farmacia | es |
| dc.identifier.doi | https://doi.org/10.29393/TMUdeC-115TK1IM115 | |
| dc.identifier.uri | https://repositorio.udec.cl/handle/11594/11982 | |
| dc.language.iso | es | es |
| dc.publisher | Universidad de Concepción | es |
| dc.rights | CC BY-NC-ND 4.0 DEED Attribution-NonCommercial-NoDerivs 4.0 International | en |
| dc.rights.uri | https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ | |
| dc.subject | Metabolismo de los lípidos | es |
| dc.subject | Cáncer de ovario | es |
| dc.subject | Quimioterapia | es |
| dc.title | Influencia del metabolismo lipídico sobre la resistencia a doxorrubicina en células de cáncer de ovario. | es |
| dc.type | Tesis | es |