Diazabiciclooctanonas como inhibidores de OXA-24: un análisis químico computacional.
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Date
2022
Authors
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Publisher
Universidad de Concepción.
Abstract
Inhibidores basados en diazabiciclooctanonas (DBO) tales como ETX2514 y
avibactam han probado ser eficientes drogas para combatir la resistencia a los
antibióticos desarrollada por patógenos. Sin embargo, avibactam es inefectivo
contra infecciones causadas por Acinetobacter baumannii; mientras que
ETX2514 muestra tener un amplio y potente rango de inhibición de -lactamasas.
Sin embargo, las bases moleculares para explicar esta diferencia no han sido
abordadas desde un punto de vista teórico lo que limita la obtención de
información relevante del mecanismo acerca de los intermediarios, etapas
limitantes y barreras de activación. En esta tesis, tanto la etapa de acilación como
la de desacilación involucradas en la inhibición de OXA-24 por ETX2514 y
avibactam son analizadas teóricamente mediante un estudio combinado de
Dinámica Molecular y cálculos híbridos QM/MM. Los resultados muestran que las
etapas limitantes de la velocidad son aquellas involucradas en la apertura del
anillo del inhibidor y su subsecuente cierre de anillo. La etapa de acilación es
más rápida para ETX2514 comparada con avibactam, mientras que en la etapa
de desacilación no se observan diferencias importantes; lo cual significa que
OXA-24 es inactivada más eficientemente por ETX2514, en concordancia con la
evidencia empírica
Description
Tesis optar al grado de Doctor en Ciencias con mención en Química.
Keywords
Inhibidores Enzimáticos, Resistencia a Medicamentos, Dinámica Molecular, Acilación