Efectos intracelulares del péptido beta-amiloide en la transmisión sináptica y la excitabilidad neuronal.
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Date
2019
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Publisher
Universidad de Concepción.
Abstract
La enfermedad de Alzheimer (EA) es uno de los trastornos cerebrales más
comunes que se caracteriza histopatológicamente por la presencia de estructuras
macroscópicas extracelulares a nivel cerebral llamadas placas seniles, que consisten
principalmente de agregados del péptido β-amiloide (Aß), el cual oligomeriza, formando
diferentes estructuras: oligómeros, protofibras y fibrillas, siendo las primeras las
especies más tóxicas reportadas en la literatura.
Adicionalmente, se ha descrito la presencia intracelular del péptido en numerosos
compartimentos intraneuronales (mitocondria, retículo endoplásmico (RE), endosomas
y lisosomas). Por otra parte, se ha observado que modelos de ratones transgénicos
desarrollan una acumulación intraneuronal de Aβ a los 3-4 meses de edad, un evento
temprano en relación a la aparición de Aβ extracelular, y que es cuando los déficits
cognitivos son detectados por primera vez. Sin embargo, los efectos intracelulares de
Aβ han sido mínimamente estudiados, por lo surge la pregunta ¿podrían oligómeros de
Aβ intracelular (iAβo) tener un efecto en la neurotransmisión? Utilizando la técnica de
patch clamp para aplicar iAβo y al mismo tiempo registrar la excitabilidad neuronal y la
actividad sináptica, encontramos que aumentaba la frecuencia (efecto pre-sináptico)
y la amplitud (efecto post-sináptico) de las corrientes sinápticas, así como también
la generación de potenciales de acción. Este efecto fue específico para especies
oligoméricas. La alteración de los niveles globales de Ca2+ intracelular no tuvo un efecto
sobre la acción post-sináptica de iAβo, pero el efecto pre-sináptico sí se vio disminuido
al aumentar el Ca2+ citosólico, lo que sugiere una regulación compleja de los efectos de
iAβo en la frecuencia de las corrientes sinápticas.
iAβo afectó tanto la transmisión excitatoria mediada por el receptor post-sináptico
de AMPA, como la inhibitoria mediada por GABAA, pero el efecto fue más potente en la
primera, afectando de manera importante la amplitud de la corriente AMPAérgica,
sugiriendo un mecanismo a nivel post-sináptico. Por otro lado, iAβo también afectó
la frecuencia de ambos tipos de neurotransmisión, excitatoria e inhibitoria, sugiriendo
un mecanismo pre-sináptico que afectaba a ambas. La co-aplicación de un inhibidor de PKC (Queleritrina) disminuyó tanto la frecuencia como la amplitud de las mPSCs a
niveles control, indicando que los mecanismos pre- y post-sináptico involucraban
la participación de esta quinasa.
El aumento en la frecuencia de las corrientes sinápticas se observó al mismo
tiempo que produjo un incremento significativo en la generación de óxido nítrico (NO)
tanto en la neurona que contenía iAβo como en las neuronas aledañas a ésta. La preincubación con el inhibidor de NO sintasa L-NAME disminuyó significativamente el efecto
de iAβo sobre la frecuencia de las corrientes sinápticas, así como también en la
generación de NO, sugiriendo que el mecanismo pre-sináptico de iAβo estaba
mediado por NO.
En conjunto, estos datos sugieren iAβo aumentó la excitabilidad neuronal sin
alterar las propiedades del potencial de acción o las propiedades intrínsecas de la
membrana celular, sino que más bien a través de una alteración en las propiedades de
la transmisión sináptica de la neurona mediante un mecanismo pre-sináptico
dependiente de NO y un mecanismo post-sináptico mediado por el receptor de AMPA,
involucrando en ambos la participación de PKC.
Description
Tesis para optar al grado de Doctor en Ciencias Biológicas Área Biología Celular y Molecular.
Keywords
Enfermedad de Alzheimer, Péptidos beta-Amiloides, Electrofisiología, Receptores de Neurotransmisores, BIENESTAR Y SALUD