Aumento en la expresión de P2X2 inducido por el péptido aβ, su impacto en la endocitosis de APP y en la distribución de Fe65 en la enfermedad de alzheimer.
| dc.contributor.advisor | Fuentealba Arcos, Jorge | es |
| dc.contributor.author | Godoy Rivera, Pamela Andrea | es |
| dc.date.accessioned | 2022-04-25T09:42:00Z | |
| dc.date.accessioned | 2024-08-28T14:14:09Z | |
| dc.date.available | 2022-04-25T09:42:00Z | |
| dc.date.available | 2024-08-28T14:14:09Z | |
| dc.date.issued | 2021 | |
| dc.description | Tesis presentada para optar al grado de Doctora en Ciencias Biológicas Área Biología Celular y Molecular. | es |
| dc.description.abstract | La Enfermedad de Alzheimer (EA) es el principal tipo de demencia que afecta a la población adulta mayor y se postula que el principal agente tóxico en la patología de esta enfermedad neurodegeneratitva es el péptido β-amiloide (Aβ). Específicamente, serían los oligómeros solubles del péptido (Aβo) los que provocan los principales efectos neurotóxicos como son la falla sináptica y disfunción mitocondrial. Además, se ha propuesto que estos oligómeros son capaces de formar un poro no selectivo en la membrana plasmática, lo que genera entre otras cosas, la dishomeostasis del Ca2+ intracelular. En nuestro grupo se pudo establecer que este poro también permite la salida de ATP al medio extracelular, potenciando el rol de esta molécula como neurotransmisor, y por ese motivo, en este trabajo quisimos estudiar el impacto que ese incremento tendría en la señalización purinérgica. Es conocido que los receptores purinérgicos cumplen diferentes roles en la comunicación celular en el sistema nervioso central, y en particular, los receptores ionotrópicos P2XR, han sido descritos en roles tan relevantes como la neuroinflamacion (P2X7R), en esta misma familia se encuentra el P2X2R, asociado a una función principalmente neuronal, y cuyas dos isoformas principales son P2X2a y P2X2b. La primera contiene la secuencia completa de la proteína, mientras que la segunda no tiene 69 aminoácidos del extremo C-terminal; cabe señalar que por este motivo solo P2X2a interacciona con Fe65, proteína adaptadora que transloca al núcleo donde activa la transcripción del coactivador 1 α del receptor activado por proliferadores de peroxisoma (PGC-1α), regulador maestro de la biogénesis mitocondrial, entre otros. En paralelo, Fe65 puede interaccionar adicionalmente, con la proteína precursora amiloide (APP), y se postula que regula el tráfico y procesamiento proteolítico de esta. APP puede ser proteolizada por la vía amiloidogénica (que da origen al péptido Aβ) y no amiloidogénica. Ambos procesamientos ocurren en distintos compartimentos celulares; la vía amiloidogénica ocurre principalmente en compartimentos con pH más ácido, como endosomas, mientras que la no amiloidogénica ocurre principalmente en la membrana plasmática. Por este motivo, el tráfico y endocitosis de APP son eventos celulares relevantes para la producción del péptido Aβ, que podrían condicionar la toxicidad amiloide y la fisiopatología de la EA. Este trabajo se basa en la evidencia previa del laboratorio, donde se ha demostrado la sobreexpresión de P2X2R tras la exposición a Aβo, y se enfocó en estudiar posibles consecuencias celulares y moleculares, asociadas a este aumento de la expresión de P2X2R. De los resultados obtenidos, confirmamos que P2X2R aumenta en modelos celulares tratados con Aβo y en el cerebro de pacientes con la EA. Específicamente, nuestros estudios en modelos celulares, nos sugieren que la isoforma P2X2a se expresa principalmente. Además, observamos que tanto la exposición a Aβo como la sobreexpresión de P2X2a, generan una disminución de la razón núcleo-citosol (N-C) de Fe65 y en los niveles totales de PGC-1α. Finalmente, en neuronas hipocampales expuestas a Aβo observamos un aumento en la co-localización de APP con Rab5, un marcador de endosomas tempranos, que sugiere un aumento en la endocitosis de esta proteína. Mientras que en células PC12 observamos un aumento en los niveles de Aβ luego de la sobreexpresión de P2X2R. En resumen, nuestros resultados nos permiten plantear la participación del P2X2R, y de la neurotransmisión purinérgica, como elementos relevantes en los mecanismos fisiopatológicos desencadenados por Aβo en la EA, que involucran cambios en reguladores de la función mitocondrial, y del proceso endocitico de APP, con lo cual el P2X2R, se presenta como una nueva e interesante diana farmacológica para el desarrollo de nuevas estrategias experimentales, que reduzcan la toxicidad del péptido amiloide, o frenen el ciclo de toxicidad mediado por la mayor producción de Aβ. Se requerirá avanzar en estudios adicionales, que profundicen en los mecanismos que activan la sobreexpresión de los receptores purinérgicos, y los elementos involucrados en la activación de la vía amiloidogenica. | es |
| dc.description.departamento | Departamento de Urbanismo y Geografía. | es |
| dc.description.facultad | Facultad de Ciencias Biológicas | es |
| dc.identifier.uri | https://repositorio.udec.cl/handle/11594/9857 | |
| dc.language.iso | spa | es |
| dc.publisher | Universidad de Concepción. | es |
| dc.rights | Creative Commoms CC BY NC ND 4.0 internacional (Atribución-NoComercial-SinDerivadas 4.0 Internacional) | |
| dc.rights.uri | https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/deed.es | |
| dc.subject | Enfermedad de Alzheimer | es |
| dc.subject | Neurogénesis | es |
| dc.subject | Enfermedades Neurodegenerativas | es |
| dc.subject | Péptidos beta-Amiloides | es |
| dc.subject | Salud y Bienestar | |
| dc.subject | Receptores Purinérgicos P2X2 | es |
| dc.title | Aumento en la expresión de P2X2 inducido por el péptido aβ, su impacto en la endocitosis de APP y en la distribución de Fe65 en la enfermedad de alzheimer. | es |
| dc.type | Tesis | es |
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- Tesis presentada para optar al grado de Doctora en Ciencias Biológicas Área Biología Celular y Molecular
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