Tesis Doctorado

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Browsing Tesis Doctorado by Author "Arancibia González, Rodrigo Sebastián"

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    Bases de Schiff organometálicas derivadas de sulfonamidas como potenciales agentes biológicos multifuncionales.
    (Universidad de Concepción, 2023) Gallardo Farías, Miguel Ángel; Arancibia González, Rodrigo Sebastián
    In this Doctoral Thesis, framed in the Bioorganometallic Chemistry research line new bioorganometallic Schiff bases derived from sulfonamides were synthesized, characterized, and evaluated the multifunctional biological properties. The rational design involved connecting the ferrocenyl- and cymanthrenyl-sulfonyl fragments with different bioactive rings through various bridges and evaluating their antitumor, trypanocidal, and carbonic anhydrase inhibitory properties (Figure 1). Figure 1. General scheme of new bioorganometallic Schiff bases derived from sulfonamides. From the methodological point of view, the work included, in a first stage, the obtaining of the organometallic precursors of the type [(η5 -C5H4SO2NH-NH2)MLn] and [(η5 -C5H4SO2NH-bridge-NH2)MLn] (where MLn = FeCp, Mn(CO)3; bridge = - CH2CH2, -C6H4-) (p1-5), via substitution reactions. In a second stage, the organometallic Schiff bases were isolated by condensation reactions involving organic aldehydes or ketones with the p1-5 precursors. The compounds were divided into families of sulfonylhydrazones (without bridge) and sulfonyl imines (with aliphatic bridge) derived from of the nitro-heterocyclic (1a-d, 2a-d, 3a, 4a, 3c, 4c, 5a-c, 6a y 6c), from salicylaldehyde/2-hydroxyacetophenone (1f-i, 2f and 2h) and N-heterocyclic systems (1j-o, 2j and 2n), in good yields (60-80%). All synthesized compounds were characterized by conventional spectroscopic techniques and mass spectrometry. Structural analysis by X-ray diffraction of compounds 1a-b, 3a, 5a, 2b, 1d, 1h, 2h, 1l, 1n-o and 2n show an E configuration around the iminic bond. It is worth mentioning that the electrochemical properties of all precursors organometallic and the compounds derived from the nitro heterocyclic were studied using the cyclic voltammetry technique. Finally, the trypanocidal activity of Schiff bases derived from nitro-heterocyclic were evaluated in vitro against Trypanosoma cruzi (epimastigote and trypomastigote) and Trypanosoma brucei (trypomastigote). In this sense, it was established that: i) the compounds with cymanthrenyl fragment (1c EC50 = 13.0 μM) have a greater activity than their ferrocene analogues (1a EC50 = 31.2 μM); ii) nitro-thiophene derivatives (1a EC50 = 1.89 μM) are more active than nitrofuran derivatives (1b EC50 = 4.19 μM), except in T. cruzi (epimastigote) (1a EC50 = 19.3 µM and 1b EC50 = 18.9 µM); iii) the 5-nitro-heterocyclic derivatives were more active than their 4-nitro-heterocyclic counterparts for T. brucei (1a EC50 = 1.89 μM and 3a EC50 = >30 μM) and T. cruzi (epimastigote) (1a EC50 = 19.3 µM and 3a EC50 = 30.3 µM); iv) the addition of the methyl group decreases the activity in T. brucei (1a EC50 = 1.89 μM and 2a EC50 = 5.42 μM) and improves it in T. cruzi (1a EC50 = 19.3 μM and 2a EC50 = 12.6 µM); v) the addition of the aliphatic bridge decreases the activity (1c EC50 = 13.0 µM and 5c EC50 = 57.8 µM). Regarding the anticancer activity against the lung cancer cell lines H1299 and A549, only the organometallic compounds with the nitro-heterocyclic fragment showed activity. Of which the following relationships can be established: i) nitro furan derivatives (1b EC50 = 6.49 μM) are more active than nitro-thiophene derivatives (1a EC50 = 18.1 μM); ii) the compounds with the 5-nitro group have higher activity (1a EC50 = 18.1 μM and 3a EC50 = 71.8 μM); iii) the addition of the methyl group decreases the activity (1b EC50 = 6.49 μM and 2b EC50 = 14.5 μM); iv) The addition of the aliphatic bridge decreases the anticancer activity (1b EC50 = 6.49 µM and 5b EC50 = 50.8 µM). With respect to the evaluation as inhibitors of carbonic anhydrase, all Schiff bases were considered inactive since most of them presented Ki values greater than 100,000 nM. It is important to mention that, despite not being contemplated in the original proposal, a group of new organometallic sulfonamides with N-ethyl or N-methyl benzenesulfonamide units (S1a-b, S2a-b) were isolated by substitution reactions with low yields (S1a = 25%; S2a = 30%) to moderate (S1b = 45%; S2b = 49%). Biological evaluation as CA inhibitors (CAIs) showed that the S1a and S2a derivatives exhibit greater inhibition than the control drug (acetazolamide) for the hCA II and hCA IX isoforms (KI = 7.3 nM and 5.8 nM, respectively) and behave as selective inhibition of the hCA II isoform.
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    Nuevas bases de Schiff organometálicas basadas en 1,2,3-triazol: diseño, síntesis, caracterización y evaluación de sus propiedades coordinantes, anticancerígenas y catalíticas.
    (Universidad de Concepción, 2026) Peña Méndez, Luis Ignacio; Arancibia González, Rodrigo Sebastián
    En esta Tesis Doctoral, enmarcada en las líneas de investigación de la Química Bioorganometálica y Catálisis Organometálica, se diseñaron, sintetizaron, caracterizaron y evaluaron las propiedades coordinantes, biológicas y catalíticas de nuevos sistemas 1,2,3-triazoles – Bases de Schiff organometálicos. El diseño racional consistió en la conexión de fragmentos ferrocenil- y ciretrenil-azidas con un alquino respectivo, mediante reacciones de cicloadición [2+3] denominadas “click chemistry”, obteniendo el 1,2,3-triazol organometálico correspondiente. Posteriormente, mediante un proceso de desprotección, seguido de reacciones de condensación con el aldehído heterocíclico correspondiente, se obtuvieron las nuevas Bases de Schiff organometálicas. En paralelo, se realizó la coordinación de los 1,2,3 triazoles organometálicos 3a y 3b con el dímero [(η6-p-cimeno)RuCl2)2], para de esta manera evaluar las propiedades coordinantes, como también su desempeño como especies bifuncionales en aplicaciones anticancerígenas y catalíticas. Respecto a la metodología, el trabajo comprendió en una primera etapa, la obtención de los precursores organometálicos del tipo (η5-C5H4-N3)MLn, donde MLn = FeCp (P1), Re(CO)3 (P2), a través de reacciones de sustitución nucleofílica aromática. En una segunda etapa, se aislaron los 1,2,3-triazoles mediante reacciones de cicloadición [2+3] catalizadas por Cu(I), que involucraron los alquinos orgánicos N-Boc-propargilamina y 3-butin-2-ona, con los precursores P1-2. Los compuestos 1,2,3-triazoles obtenidos fueron clasificados a partir de su grupo funcional terminal, acetil (1a-b). o Boc aminometil (2a-b). En una tercera etapa, las especies 2a-b se sometieron a reacciones de desprotección en medio ácido, obteniendo los compuestos aminometil terminales (3a-b). Por último, dichos compuestos fueron condensados con aldehídos heterocíclicos de pirrol, piridina y quinolina, obteniendo las Bases de Schiff correspondientes (4a-b, 5a-b y 6a-b), con excelentes rendimientos (>85%). En paralelo, las especies 1,2,3-triazoles también fueron sometidos a reacciones de coordinación, sintetizando complejos heterobimetálicos de p-cimeno RuII (7a-b). Todos los compuestos sintetizados fueron caracterizados mediante técnicas espectroscópicas convencionales. Los desplazamientos químicos de RMN 1H evidenciaron la influencia del efecto electrónico contrario que ejercen los diferentes fragmentos organometálicos ferrocenilo y ciretrenilo a través de la estructura de los compuestos 1-7a y 1-7b. El análisis realizado mediante difracción de rayos X de los compuestos 1a-b, 2a-b, 3a, 4a, 6a, 7a, dan cuenta de que estas especies presentan en la mayoría de los casos una pseudo-coplanaridad entre el anillo 1,2,3-triazol y el anillo ciclopentadienilo del fragmento organometálico, dando cuenta de la comunicación electrónica entre estos fragmentos. Respecto a la actividad anticancerígena, todos los compuestos sintetizados fueron evaluados frente a líneas celulares de cáncer de páncreas (PANC-1), colon (LoVo), mama (MCF7) y pulmón (H1299). Los 1,2,3-triazoles organometálicos 1a-b y 2a-b demostraron baja actividad frente a la línea MCF7 (IC₅₀ > 100 μM), observándose que los derivados de ciretrenilo presentaron mayor potencial citotóxico que sus análogos ferrocenílicos, con valores de IC₅₀ de 239 μM (1b) y 105 μM (2b), frente a 1000 μM (1a) y 451 μM (2a), respectivamente. En el caso de las bases de Schiff derivadas de ferroceno (4–6a), se evidenció una dependencia directa de la actividad con el heterociclo presente en la estructura, donde el derivado de quinolina 6a presentó el mejor desempeño (IC₅₀ = 3 μM), seguido por los análogos de piridina 5a (IC₅₀ = 10 μM) y pirrol 4a (IC₅₀ = 20 μM). Por otro lado, las bases de Schiff derivadas de ciretreno 4–5b resultaron inactivas frente a las líneas MCF7, LoVo y H1299, presentando porcentajes de viabilidad celular superiores al 80%. Sin embargo, el compuesto quinolínico 6b destacó como la especie más activa de la serie, evidenciando xiii porcentajes de viabilidad celular cercanos a cero en células de cáncer de pulmón, utilizando concentraciones de 100 μM y 50 μM. Finalmente, los complejos de rutenio(II) tipo p-cimeno coordinados a ligandos aminometil-1,2,3-triazol funcionalizados con fragmentos organometálicos y/o N-heterociclos fueron evaluados en un estudio preliminar de hidrogenación por transferencia. Para ello, se utilizó acetofenona como sustrato modelo y 2-propanol como donador de hidrógeno. Las bases de Schiff organometálicas, tanto en forma libre como coordinadas al centro de Ru(II), presentaron conversiones nulas o marginales (0–3 % a 24 h), atribuibles al rol preponderante del centro metálico de Ru(II) y la inestabilidad del complejo heterobimetálico-base de Schiff bajo condiciones catalíticas, observándose experimentalmente la hidrólisis del enlace imina. En contraste, los complejos heterobimetálicos 7a–b exhibieron una actividad catalítica significativa, donde ambos sistemas alcanzaron conversiones prácticamente cuantitativas (≈ 99 %) a 16–24 h. Se observaron diferencias en la cinética inicial a un mismo tiempo de reacción (4 h), donde el complejo derivado de ciretreno 7b alcanzó una conversión cercana al 80 %, mientras que el derivado ferrocenílico 7a sólo llegó al 27 %, reflejando la influencia de la naturaleza electrónica del fragmento organometálico. Este comportamiento es coherente con un mecanismo de esfera externa, modulado por interacciones intermoleculares y mediado por la formación de una especie hidruro-Ru(II) catalíticamente activa, como también un complejo coordinativamente insaturado de 16 electrones.
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