Tesis Doctorado
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Browsing Tesis Doctorado by Author "Cazanga Reyes, Victoria Matilde"
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Item Efectos de la respuesta inflamatoria aguda inducida por el lipopolisacárido de Escherichia coli O128:B12 sobre la disposición plasmática y distribución tisular de florfenicol y florfenicol amina en conejos y ovinos(Universidad de Concepción, 2023) Cazanga Reyes, Victoria Matilde; Pérez Fernández, RubénLas infecciones bacterianas constituyen una de las principales causas de pérdidas económicas en los sistemas ganaderos, por lo que el uso de antibacterianos representa una de las alternativas más frecuentemente utilizadas para el tratamiento y control de estas enfermedades. Florfenicol (FFC) es un antibacteriano de uso veterinario que se utiliza principalmente en el control de infecciones respiratorias tanto en rumiantes como monogástricos y es posible de ser utilizado en conejos. La farmacocinética de FFC ha sido ampliamente estudiada principalmente en animales sanos, sin embargo, se desconoce el efecto de la respuesta inflamatoria aguda (RIA) inducida por sepsis sobre la disposición plasmática y distribución tisular de este antimicrobiano. Asimismo, se desconoce el efecto de la RIA sobre las concentraciones de su principal metabolito, florfenicol amina (FFC-a). Considerando que comúnmente este antibiótico será aplicado a animales que cursan con alguna patología infecciosa o estado inflamatorio, es de importancia conocer cómo influye esta condición sobre su comportamiento farmacocinético. Antecedentes experimentales han demostrado que la RIA inducida por agentes infecciosos puede alterar la farmacocinética y modificar la eficacia de los fármacos o potenciar su toxicidad en los animales. Estas alteraciones son causadas por la liberación de citoquinas proinflamatorias que además de generar un estado febril, producen modificaciones en los procesos de absorción, distribución y eliminación de los fármacos. La administración de lipopolisacárido (LPS) de Escherichia coli (E. coli) ha sido un modelo ampliamente utilizado para inducir en forma experimental una RIA, con el propósito de estudiar los cambios causados por la infección sobre la farmacocinética de antimicrobianos y otros fármacos, ya que permite replicar en los animales la respuesta inflamatoria a la infección. Se realizó el presente estudio con el objetivo de determinar el efecto de la RIA inducida por LPS de E. coli sobre la disposición plasmática y distribución tisular de FFC y FFC-a en dos modelos animales de inflamación aguda sistémica: conejos y ovinos, como representativos de especie monogástrica y rumiante, respectivamente. Además, se estudió si existen diferencias de especie en la disposición plasmática y distribución tisular de FFC y FFC-a posterior a la administración de FFC en animales sanos. También, se evaluó, si existen diferencias de especie sobre los cambios en la disposición plasmática de FFC y FFC-a inducidos por la RIA en respuesta a la administración de LPS. Se utilizaron conejos de raza Neozelandés y ovinos de raza Suffolk Down que fueron distribuidos en grupos de cinco animales cada uno y asignados a grupo control y grupo tratado con LPS de E. coli. Se administraron tres dosis de 1 μg/kg LPS a las 0, 8 y 23 h 15 minutos (Grupo LPS) o solución salina (SS) en igual volumen y frecuencia de administración (Grupo control). Se extrajeron muestras sanguíneas para análisis de hemograma, perfil bioquímico y los marcadores de inflamación interleuquina 6 (IL-6) y proteína C reactiva (PCR). En los animales tratados con LPS se observaron incrementos significativos en las concentraciones de IL-6 y PCR, cambios en el hemograma y perfil bioquímico sanguíneo, modificaciones que estuvieron asociadas a un proceso febril. Estos cambios demuestran la eficacia del modelo de administración de LPS para induciruna RIA en los animales del estudio. Otros grupos de conejos y ovinos fueron tratados con 3 dosis de LPS o solución salina (control) previo a la administración de 20 mg/kg de FFC y se realizaron muestreos sanguíneos seriados para análisis farmacocinético. Se observaron cambios significativos en la farmacocinética de FFC y FFC-a respecto de los valores observados en animales control, los cuales estuvieron asociados a disminuciones significativas del clearance de FFC, acompañados de aumentos en la vida media de eliminación (t1/2el), área bajo la curva (AUC) y tiempo medio de residencia (TMR). Además, se observaron disminuciones significativas en las concentraciones de FFC-a asociadas a disminuciones en los promedios de AUC y en la proporción de metabolito/fármaco activo (MR%). Con el objetivo de estudiar y comparar la distribución tisular de FFC y FFC-a, en otros grupos de animales tratados con SS o LPS se administró FFC en dosis de 20 mg/kg vía intramuscular. En los animales del grupo control las mayores concentraciones tisulares de FFC se observaron en riñones, seguidos en orden decreciente por músculo, bazo, pulmón, hígado y cerebro. Las mayores concentraciones de FFC-a se observaron en riñón e hígado. En el grupo de conejos tratados con LPS se observaron incrementos significativos de las concentraciones de FFC en músculo, mientras que las concentraciones de FFC-a en hígado, músculo y bazo fueron significativamente mayores a las de los conejos control. En los ovinos tratados con LPS las concentraciones plasmáticas de FFC fueron mayores que las observadas en el grupo control, las que estuvieron asociadas a disminuciones significativas del clearance y a incrementos significativo del AUC del antibiótico. También se observaron aumentos significativos en los promedios de Cmáx. Tmáx y AUC del metabolito FFC-a. Las concentraciones tisulares de FFC en riñón, bazo y cerebro fueron significativamente mayores que las observadas en los ovinos del grupo control. En los animales tratados con LPS del presente estudio, la disminución del MR% de FFC- a se explica por alteraciones en la funcionalidad hepática que caracterizan a la RIA. En la comparación de los parámetros farmacocinéticos entre animales sanos (grupos control) de ambas especies, se observó que los conejos presentaron promedios de clearance de FFC significativamente mayores respecto de los ovinos, cambios que se asociaron a incrementos en los promedios de AUC y MR% de FFC-a, los que pueden atribuirse a diferencias de especie en el metabolismo, y en la excreción renal de FFC. La RIA inducida por la administración de LPS de E. coli produjo cambios sobre la disposición plasmática y tisular de FFC y su metabolito FFC-a, en las dos especies en estudio, caracterizados principalmente por un incremento de las concentraciones plasmáticas de FFC, alteraciones en los procesos de eliminación del antibiótico e incremento de las concentraciones tisulares de FFC y FFC-a en los animales tratados con LPS. Los resultados del presente estudio son relevantes ya que entregan antecedentes acerca del comportamiento farmacocinético de FFC en presencia de una respuesta inflamatoria aguda, la cual indujo cambios significativos en la disposición plasmática y distribución tisular del antimicrobiano y su metabolito FFC-a. Por lo tanto, cabría esperar que variaciones similares en la farmacocinética de este antibiótico puedan observarse al ser administrado a animales en condiciones de infección. Los resultados obtenidos también entregan antecedentes que son de utilidad para el cálculo de dosificaciones de FFC y aplicación terapéutica de este antibiótico en conejos y ovinos. Considerando las relaciones observadas entre las concentraciones del antibiótico y los valores de concentraciones mínimas inhibitorias (MIC) para los principales patógenos que afectan al sistema respiratorio, y el nivel de incremento de concentraciones plasmáticas y tisulares de FFC observados en los animales tratados con LPS, estos pueden ser beneficiosos al evaluar la eficacia terapéutica del antibiótico. También es relevante tener en consideración las diferencias de especie observadas en el presente estudio sobre la farmacocinética de FFC, al diseñar regímenes de dosificación de este antibiótico en ovinos y conejos, ya que en conejos se pueden presentar concentraciones del antibiótico menos persistentes debido a su mayor metabolismo y nivel de excreción, frente a lo cual pueden ser necesarias modificaciones en la frecuencia de dosificación entre ambas especies.